静息态功能磁共振下难治性精神分裂症患者度中心性和镜像同伦连接研究☆

常巧华 刘聪丛 耿艺博 司亚静 寇延娜 王雪可 姜笑笑 张佳佳 路承彪 孙丽君 张红星

难治性精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia,TRS）是指过去5年对3种抗精神病药物（至少2种不同化学结构）足量足疗程治疗反应不佳，或不能耐受抗精神病药物不良反应，或即使有充分的维持治疗或预防治疗病情仍然复发或恶化的患者[1-2]，约占精神分裂症患者总数的20%～30%[3-5]。TRS具有复发率高、治疗难度大、预后差、疾病负担重的特点，其病理机制尚不明确。静息态功能磁共振（resting state functional MRI,rs-fMRI）通过探测神经元活动来反映大脑的功能活动，为探讨TRS的病理机制提供了有效手段。度中心性（degree centrality,DC）和镜像同伦连接（voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC）是分析rs-fMRI常用指标，其中DC是计算单个节点与全脑功能网络内其他节点的连边总数来衡量此节点的重要性，反映大脑功能网络拓扑属性[6]，VMHC通过测量左右半球对应体素间功能连接强度来衡量大脑半球间的协同性，反映两侧大脑信息整合和协调功能[7]。研究表明精神分裂症患者存在DC和VMHC异常[8-11]，但目前关于TRS患者脑功能连接中节点重要性变化和半球间协同功能障碍的研究较少。本研究以TRS患者为研究对象，探讨其脑区DC、VMHC值的变化情况，并分析与临床症状的关系，为进一步探讨TRS的病理机制提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入2019年1月至2022年5月在新乡医学院第二附属医院门诊和住院治疗的TRS患者。纳入标准：①符合《精神障碍诊断与统计手册第五版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fifth Edition,DSM-5）中TRS诊断标准[12]，包括过去5年经过3种抗精神病药物（至少2种不同化学结构）足量（剂量相当于氯丙嗪＞600 mg/d）、足疗程（≥4周）治疗反应不良（阴性与阳性症状量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）减分率≤20%），或抗精神病药物不良反应不能耐受，或即使有充分的维持治疗或预防治疗仍然复发或恶化的患者；②PANSS总分≥60分；③年龄18～45周岁；④右利手。排除标准：①目前或既往患有DSM-5轴I其他疾病者；②患脑器质性疾病或其他严重躯体疾病者；③存在磁共振检查禁忌证者。共收集42例TRS患者，其中2例未完成fMRI扫描，1例因头动过大被剔除。最终39例患者纳入分析，其中男22例，女17例，平均年龄（29.6±7.6）岁。

同期招募性别、年龄、受教育年限相匹配的健康志愿者为对照组。纳入标准：①经DSM定式临床检查（SCID-I）排除精神疾病；②无精神疾病史及家族史；③年龄18～45周岁；④右利手。排除标准同患者组。共收集健康对照者43名，其中男24名，女19名，平均年龄（32.7±7.6）岁。

本研究通过新乡医学院第二附属医院伦理委员会审批（批准文号：XYEFYLL-2016-01）。所有受试者及家属在研究前当面告知并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床评估 受试者入组后采集年龄、性别、受教育年限、病程等一般人口学资料，用PANSS评估患者精神症状及其严重程度。

1.2.2 fMRI数据采集 所有受试者使用德国MAGNETOM Verio 3.0 T磁共振扫描仪采集图像。扫描前12 h内停用受试者镇静催眠类药物并限制功能性饮品的摄入，扫描过程中嘱咐受试者放松、闭眼，但不能入睡，最大限度保持头部不动。rsfMRI扫描参数：层数33，层厚/层间距为4 mm/0.8 mm，层间分辨率64×64，采集次数240次，脉冲重复时间2000 ms，回波时间30 ms，视野220 mm×220 mm，翻转角度90°。

1.2.3 数据预处理 在Matlab 2013a平台上运用DPABI v6.0（http://rfmri.org/ dpabi）工具包进行预处理。步骤为：格式转换成NIFTI格式；去除前10个时间点序列；进行时间校正和头动校正，删除头动平移距离大于2 mm及旋转角度大于2°的图像数据；回归协变量，协变量包括白质信号、脑脊液信号及头动参数，不回归全脑平均信号[13]；进行去线性漂移；坏点处理，使用Scrbbing中三次样条插值对图像进行采样预处理，以保证时点的连续性；采用0.01～0.08 Hz范围内滤波。

1.2.4 DC和VMHC的分析 原始数据预处理后采用DPABI工具包计算DC值和VMHC值，DC的阈值为r≥0.25，采用SPM软件进行8 mm×8 mm×8 mm的高斯平滑，平滑后进行Z转化，选取szDC值、szVMHC值进行统计分析。

1.3 统计学方法使用SPSS 26.0。正态分布资料采用（均数±标准差）描述，两组比较采用独立样本t检验；非正态分布资料采用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（QL，QU）]描述，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；两组间性别比较使用χ2检验。应用SPM12软件，采用独立样本t检验比较两组间DC、VMHC差异脑区，并以年龄、性别、受教育年限、病程为协变量，采用高斯随机场（Gaussian random field,GRF）校正，体素水平P＜0.001，簇水平P＜0.05，双侧检验[14]。基于xjview96和DPABI工具包提取差异脑区的DC、VMHC值，分别与临床症状量表评分进行偏相关分析（控制变量为年龄、性别、受教育年限、病程），检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般资料与临床特征TRS组与对照组在性别（χ2=0.782，P=0.383）、年龄（t=-1.811，P=0.074）、受教育年限（Z=-0.160，P=0.873）上差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。TRS组PANSS总分平均（87.3±8.5）分，其中阳性症状因子平均（20.9±4.0）分，阴性症状因子中位数22.0（21.0，26.0）分，一般精神病理因子平均（37.0±4.0）分，冲动攻击因子中位数7.0（4.0，9.0）分。

表1 TRS组和对照组人口社会学资料特征

2.2 DC值比较TRS组左侧顶下缘角回DC值高于对照组（t=5.301，P＜0.001，GRF校正），TRS组右侧中央旁小叶DC值低于对照组（t=-4.701，P＜0.001，GRF校正）。见表2、图1。

图1 TRS组与对照组DC值差异脑区分布示意图（红色、蓝色所示部分）

表2 TRS组与对照组DC值比较

2.3 VMHC值比较TRS组小脑蚓部（t=4.968，P＜0.001，GRF校正）、右侧豆状核（t=3.959，P＜0.001，GRF校正）、右侧缘上回（t=4.269，P＜0.001，GRF校正）、左侧顶下缘角回（t=4.269，P＜0.001，GRF校正）的VMHC值高于对照组。见表3、图2。

图2 TRS组与对照组VMHC值差异脑区分布示意图（红色所示部分）

表3 TRS组与对照组VMHC值比较

2.4 TRS组DC值、VMHC值与PANSS量表分相关性TRS组左侧顶下缘角回DC值与一般精神病理因子分（r=0.362，P=0.030）、冲动攻击因子分呈正相关（r=0.428，P=0.009），右侧中央旁小叶DC值与一般精神病理因子分呈负相关（r=-0.354，P=0.034）；TRS患者的VMHC值与PANSS总分及各因子分相关无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

TRS是一组严重的精神疾病，fMRI研究表明TRS患者静息状态下存在脑神经活动异常[15-17]。DC反映脑功能网络内节点间连接数量[18]，本研究发现TRS组右侧中央旁小叶DC值低于对照组，与一般精神病理因子分呈负相关，左侧顶下缘角回DC值高于对照组，且与一般精神病理症状因子分和冲动攻击因子分均呈正相关。中央旁小叶前部属额叶，后部属顶叶[19]，表明TRS患者在静息态脑网络中，额顶叶与其他脑区连接数量减少，以及顶下缘角回与其他脑区连接数量增加，这种连接属性的改变可能与患者症状严重程度有关，与LI等[20]和ZHOU等[21]对精神分裂症DC值研究结果一致，提示TRS患者需调动更多的脑区资源来应对自身的精神病理症状（如焦虑、抑郁）及控制冲动行为。

基于体素的VMHC反映两侧半脑信号活动的协同性。小脑蚓部与精神分裂症患者的注意、执行、认知功能密切相关[22]；缘上回和角回均位于顶下小叶，参与精神分裂症患者自身感觉和执行等功能[23]；豆状核作为神经基底节的组成部分，负责行为和情感调节[24]。有研究探讨首发未服药青少年精神分裂症患者大脑半球的功能连通性，发现患者组豆状核VMHC值升高[25]。本研究的结果与之一致，本研究发现TRS组小脑蚓部、右侧豆状壳核、右侧缘上回、左侧顶下缘角回VMHC值均高于对照组，提示TRS患者静息状态下大脑半球间协调能力受损。

有研究发现服用和未服用抗精神病药物的精神分裂症患者双侧眶额叶VMHC值低于健康对照组[26]，也有研究采用DC研究精神分裂症患者静息状态下脑功能网络的变化，得出患者的初级感觉运动网络DC值降低[27]。本研究结果与之不一致，不一致的原因可能是纳入的精神分裂症类型、病程、样本量不同，但都证实精神分裂症患者存在脑网络功能异常，未来研究的一个重要领域将是准确地描述精神分裂症患者DC和VMHC异常脑区的一致性结果。

VMHC反映大脑半球间功能连接强度，而大脑半球间连接的强度在整个大脑中并不均匀，且左右半球的连接存在差异，左半球有更强的半球内连接[28]。本研究得出TRS患者VMHC值与PANSS总分及各因子分相关性无统计学意义，这可能因为VMHC未能反映全脑功能连接强度，在一定程度上降低了相关分析效能。

综上所述，本研究探索TRS患者全脑及两半球间的功能连接特点，证实TRS患者左侧顶下缘角回、右侧中央旁小叶脑区之间存在功能同步性异常，以及患者大脑半球中小脑蚓部、右侧豆状核、右侧缘上回的功能连接强度增加，为阐明TRS的病理机制提供参考。抗精神病药物影响前扣带回等全脑体积广泛性下降，但在本研究中未评估患者脑功能受药物治疗的影响且未进行加权像的扫描，故未来需进一步纯化样本，研究同质性患者，同时扫描受试者磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）加权结构像序列并对其进行综合分析。