高精度直流电刺激改善双相抑郁患者抑郁情绪及反刍思维☆

张丽 田仰华 汪凯

经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一种安全的无创性脑刺激方法，可调节皮质活动和兴奋性[1-3]。既往研究显示，不管是对单相抑郁还是双相抑郁，经颅直流电刺激均能改善抑郁情绪，相对便宜且安全[4-6]。反刍思维是对抑郁情绪反应方式之一，是被动重复“循环”思考自己负面情绪的原因、后果及自己的感受，这将导致更严重和更长时间的抑郁情绪[7-10]。有研究显示，反刍思维与前额叶皮质的低激活有关[11-13]，而经直流电刺激后前额叶局部活动增强[14]。本研究假设tDCS不仅可以改善双相抑郁患者的临床症状，同时也能改善双相抑郁患者的反刍思维。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究为随机双盲对照研究。纳入2019年9月至2021年5月在合肥市第四人民医院门诊和住院双相抑郁患者。入组标准：①由2位精神科主治医师诊断，符合《精神疾病诊断与统计手册第五版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）中“双相障碍，目前为抑郁发作”的诊断标准；②年龄18～50岁，性别不限；③24项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD-24）≥17分；④具备完成本研究所需的听说读写和理解能力。排除标准：①有严重躯体疾病史，有严重头部外伤史、脑部手术或癫痫病史；②蒙特利尔认知评估量表评分＜26分；③存在物质滥用；④患精神分裂症或分裂情感性精神病；⑤身体内置有金属或电子仪器；⑥在近半年内曾行电休克治疗或者经颅磁刺激治疗；⑦妊娠或哺乳期。共纳入62例双相抑郁患者，其中57例患者完成研究。

本治疗得到安徽医科大学伦理委员会的批准（编号：2019H910），本研究已在www.clinicaltrials.gov注册（NCT04078490）。所有受试者及其法定监护人签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 随机法和盲法 由独立的研究者在不接触患者的情况下进行随机分组，62例患者按照随机数字表法分为高精度直流电刺激（high-definition transcranial direct current stimulation,HD-tDCS）真刺激组和假刺激组。除操作HD-tDCS刺激仪的医师外，评估者、受试者均对随机分组不知情。完成全部研究后揭盲。

1.2.2 HD-tDCS干预方法 由1位经过培训的临床医生使用电池驱动的高精度直流电刺激器（Neuroelectrics,Barcelona,Spain）实施治疗。真刺激组患者接受持续14 d的真刺激tDCS（图1），每天1次。电极定位采用国际10-20系统，阳极放置在F3上，返回电极放置在FP1、FZ、C3和F7上，刺激电流强度2 mA，持续20 min，刺激开始和刺激结束时分别有30 s的电流强度上升和下降过程。假刺激组患者接受相同的刺激方案，但是仅给予开始30 s从0到2 mA的电流上升期和结束30 s从2 mA到0的电流下降期，刺激期间20 min无电流刺激。

1.2.3 评估疗效指标及时间点 在tDCS刺激前和最后一次tDCS刺激结束后24 h内，采用HAMD-24、贝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）以及反刍思维量表（ruminative responses scale，RRS）评估疗效，以其治疗前后减分值作为评价指标。中文版RRS分为抑郁因子、反思因子和强迫冥想因子3个维度，共22条目，采用4级评分，得分越高说明反刍思维越严重。RRS在中国人群中应用具有良好的信效度[15-16]。评估由1位对患者治疗方案不知情的精神科医生进行。

1.2.4 药物治疗 两组患者均接受药物治疗，临床医生根据病情使用药物，治疗过程中，药物剂量保持不变。按照既往研究中的治疗负荷指数计算方法[15]，将患者使用的每种药物进行编码，分别为“未使用=0、低剂量=1（等于或低于平均剂量）、高剂量=2（大于平均剂量）”，参考医生桌上参考手册（the physician’s desk reference）推荐的每日剂量范围的中点值[17-18]。通过个体所用药物求和，对每例患者总体药物负荷进行综合评估。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0进行统计学分析。年龄、病程、受教育年限、量表减分值等符合正态分布，用均数±标准差（x±s）描述，组间比较用独立样本t检验；性别组间比较采用χ2检验。患者抑郁情绪与反刍思维的相关性采用Pearson相关分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

HD-tDCS真刺激组32例双相抑郁患者3例中途退出，其中1例因路程远不方便、1例因为工作出差、1例因为头皮刺痛而中断治疗，实际完成29例，脱落率9.4%。假刺激组30例双相抑郁患者2例退出，其中1例工作不方便、1例因为头痛而中断治疗，实际完成28例，脱落率6.7%。两组脱落率差异无统计学意义（P=1.000）。

2.1 人口学资料与临床特征两组间在性别、年龄、受教育年限、病程、基线临床症状评估（HAMD-24评分及BDI评分）和RRS评分上差异没有统计学意义（P＞0.05）。真刺激组与假刺激组使用药物包括碳酸锂（10例vs.9例）、丙戊酸钠（16例vs.14例）、丙戊酸镁（3例vs.2例）、舍曲林（14例vs.8例）、西酞普兰/艾司西酞普兰（5例vs.7例）、氟西汀（1例vs.2例）、氟伏沙明（1例vs.1例）、喹硫平（9例vs.11例）、奥氮平（2例vs.2例）、阿立哌唑（2例vs.2例）、氨磺必利（1例vs.0例）、齐拉西酮（0例vs.2例）、利培酮（0例vs.1例），组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗负荷没有统计学差异（t=0.18，P=0.86）。见表1。

表1 接受HD-tDCS真假刺激的57例双相抑郁患者的基线人口学资料和临床特征

2.2 抑郁症状和反刍思维改善情况治疗后，真刺激组与假刺激组HAMD减分值（t=5.16，P＜0.01）和BDI减分值（t=5.29，P＜0.01）有统计学差异；RRS中，抑郁因子减分值（t=3.00，P＜0.01）、强迫冥想因子减分值（t=2.76，P＜0.01）组间差异有统计学意义，反思因子减分值比较无统计学差异（t=-0.14，P=0.89）。见表2。

表2 接受连HD-tDCS真假刺激前后两组临床症状量表及反刍思维量表减分值

2.3 抑郁情绪与反刍思维的相关性基线水平，所有双相抑郁患者HAMD量表基线分值与RRS分值呈正相关性（r=0.45,P＜0.01），BDI量表基线分值与RRS分值亦呈正相关性（r=0.54,P＜0.01）。

3 讨论

本研究显示，双相抑郁患者经过14 d每天20 min高精度直流电刺激后，真刺激组抑郁情绪改善优于假刺激组，同时RRS的抑郁因子和强迫冥想因子减分值也高于假刺激组，提示HD-tDCS不仅能改善抑郁情绪，也能改善双相抑郁患者的反刍思维。相关分析结果也提示患者基线水平的临床抑郁症状与反刍思维呈正相关，即患者抑郁症状越严重，反刍思维越明显。

双相抑郁患者真刺激组抑郁情绪改善优于假刺激组，这与近年研究结果一致[19-20]。tDCS可以引起静息膜电位超极化或者去极化的改变，来调节皮质兴奋性和神经网络活动[1]。既往研究表明，阳极刺激通过降低γ-氨基丁酸能活性来提高皮质的兴奋性，而阴极刺激通过降低谷氨酸来降低神经元的兴奋性[21]。tDCS改善双相抑郁患者临床症状可能与其改善情绪相关的脑网络功能有关[14]。

本研究结果提示患者基线水平的临床抑郁症状与反刍思维呈正相关。反刍思维是抑郁情绪的认知易感性因子[22]。反刍思维明显的个体罹患严重抑郁症的可能性要高于一般人群，反刍思维作为一种不恰当的情绪调节方式，对个体的心理与生理健康都会产生不利影响，具有反刍思维倾向的个体其抑郁情绪更容易加重或者延长[23-24]。

HD-tDCS治疗后，真刺激组RRS减分值优于对照组，主要集中于抑郁因子和强迫冥想因子。既往的研究显示前额叶皮质的低激活与反刍思维有关[11-12]。本研究结果可能提示tDCS通过刺激前额叶的皮质功能改善了双相抑郁患者的负性认知方式及反刍思维。双相抑郁患者存在注意力控制缺陷，导致过度的沉思反应，即患者从负面认知和负面情绪中解脱出来的能力受损[25]。以上提示反刍思维可能是患者关键的脆弱认知因素，也是重要的治疗目标[26]。既往的研究结果显示可以通过各种治疗方法改善反刍思维从而达到改善抑郁情绪的目的[27]。tDCS能够改善抑郁情绪可能与其对反刍思维改善有关，这一点还需要进一步扩大样本量进行因果分析。

在经过真/假刺激后，两组患者反刍思维量表中的反思因子改善未见明显差异。反思因子和抑郁情绪的相关性可能不及强迫冥想因子与抑郁因子。反思因子是指以理解一个人抑郁情绪为目标解决问题的方法，可能是更具适应性的反刍思维方法[28]。甚至有研究认为可以通过反思促进问题解决，从而降低抑郁情绪[29]，也有研究不支持这一结论[30]。本研究并未发现tDCS刺激能改善双相抑郁患者的反思因子，可能需要在更大的样本中开展研究，或者更精准地选择刺激靶点（如应用磁共振定位或者电场强度定位）才能进一步解答这一问题。

本研究存在一定局限性。首先，样本量相对较小，结果需要在更大样本的队列研究中进行验证。其次，电极放置的位置不够精准，并不是根据患者本人颅脑结构磁共振图像或是电场强度进行个体化定位，个体间颅脑形态学差异可能会导致结果偏倚，在未来的研究中，可以在磁共振的基础上进行更精确及个体化的电极定位。本研究提示HDtDCS刺激可有效改善双相抑郁患者的抑郁症状，并能改善患者的反刍思维，反刍思维可能是双相抑郁患者关键的脆弱认知因素，也可能成为双相抑郁治疗的重要目标。