CASPR2抗体相关的周围神经过度兴奋综合征2例☆

李欢 冼文彪 杨桂涛 唐蕙嘉 彭佳敏 张月 张为西

周围神经过度兴奋综合征（peripheral nerve hyperexcitability syndromes,PNHS）是一组包含肌肉僵硬、痉挛、抽搐等临床特征的罕见神经系统疾病[1-2]。该综合征是由运动单位的异常自发放电导致肌肉活动性增加导致的。部分PNHS为自身免疫抗体所致，接触蛋白相关蛋白2（contactin-associated protein-2，CASPR2）和富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(1eucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)是主要的致病抗体[3-4]。本研究报告2例CASPR2抗体相关的PNHS，对其临床特点、治疗策略、预后等进行探讨，以提高临床医生对CASPR2抗体相关的PNHS的认识。

图1 2例患者神经电生理检查显示下肢神经M波后放电（箭头处）

1 临床资料

病例1，女，56岁，汉族，主诉“双下肢肌痛伴肌肉抽动2月余”入院。患者2个月前无明显诱因出现双下肢剧烈疼痛和肌肉不自主跳动，右侧较左侧更为明显，呈持续性。当地医院予止痛、营养神经、卡马西平等对症处理，症状未见好转，并出现卡马西平过敏相关皮疹，对症治疗后皮疹好转。近2个月有便秘，小便有排不尽感；睡眠障碍，难以入睡；体质量下降5 kg以上。按计划接种疫苗，既往史、个人史、家族史无特殊。神经系统检查：高级神经功能未见异常，双侧吸吮反射（+），其余脑神经检查未见异常。四肢近远端轻度肌萎缩，四肢肌张力和肌力正常，可见双下肢肌肉持续性波浪状肌颤搐，右侧为甚，扣击后蠕动明显，无肌丘。L1平面以下双侧对称性皮肤痛触觉减退，深感觉及复合感觉未见异常。四肢腱反射亢进，双侧踝阵挛（+），双侧Rossolimo征（+），双侧掌颏反射（+），双侧Babinski征及其等位征（-）。其余查体未见异常。辅助检查：血清副肿瘤综合征抗体、周围神经病谱抗体及重症肌无力抗体阴性；血清电压门控钾离子通道抗体（voltage-gated potassium channel，VGKC）IgG为85.840 pmol/L（参考值＜72 pmol/L）；血清抗CASPR2抗体IgG1320（参考范围：阴性）；血清LGI1抗体阴性。脑脊液常规、生化和蛋白组合均未见异常。脑脊液寡克隆区带和AQP4抗体阴性。心电图未见异常。肌电图检查提示上下肢周围神经损害，F波异常；四肢皮肤交感反应（SSR）均未引出。双胫神经及右腓总神经见M波后放电（图1，A）；右腓肠肌及胫前肌EMG呈慢性神经源性损害，右腓肠肌EMG静息状态下见多联发放束颤电位。四肢体感诱发电位检查未见明显异常。长程视频-脑电监测、胸腰椎及颅脑MRI、全身18F-FDG-PET-CT扫描未见明显异常。患者入院后予加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀、苯妥英钠、巴氯芬、氯硝西泮、甲钴胺等对症治疗，患者疼痛症状稍好转，仍需每日1～2次曲马多肌注镇痛治疗。完善相关检查后，患者明确诊断为：CASPR2抗体相关的PNHS。在前述对症治疗的基础上予美卓乐（48 mg，口服，每天1次）及五次血浆置换治疗以及美罗华一疗程（100 mg，静脉滴注，每天1次；500 mg，静脉滴注，每天1次）后，患者肌痛、肌颤搐症状完全缓解，肢体麻木好转。出院后继续予“美卓乐48 mg，每天1次，每7天减1片直至停药”，嘱患者定期复诊予美罗华治疗预防复发。出院4个月后随访，症状未复发，基本康复完全。

病例2，女，32岁，汉族，主诉“四肢麻木、疼痛伴肌肉抽动1月余”入院。患者1月余前感冒后次日出现四肢麻木、疼痛，伴四肢肌肉抽动、出汗增多、乏力，症状缓慢进行性加重，疼痛为阵发性，每日发作多次，主要位于四肢近端，夜间加重，疼痛剧烈。夜间睡眠障碍，受疼痛影响，难以入睡。便秘，小便正常，体质量无明显变化。既往史、个人史、婚育史及家族史无特殊。神经系统检查：高级神经功能正常，脑神经检查未见异常，四肢肌张力和肌力正常，双下肢可见肌肉蠕动。双上肢腕关节至肩关节痛触觉减退，双下肢踝关节至髋关节痛触觉减退，深感觉及复合感觉未见异常。双下肢腱反射未引出，病理征阴性。其余检查未见明显异常。血清自身免疫性脑炎抗体：CASPR2抗体IgG阳性 1：100（参考值：阴性）；血清VGKC抗体阳性132.810 pmol/L（参考值＜72 pmol/L）；血清副肿瘤综合征抗体及自身免疫性周围神经病抗体阴性。脑脊液检查：脑脊液常规和生化检查未见异常；脑脊液寡克隆带及副肿瘤综合征抗体阴性，脑脊液自身免疫性脑炎抗体CASPR2抗体IgG阳性1：10（参考值：阴性）。心电图未见异常。神经电生理：上下肢神经传导未见明显异常，见M波后放电（图1，B）；双侧腓肠肌见肌颤搐放电；四肢SSR未见明显异常。胸部CT、颅脑MRI及MRA、颈椎MRI未见异常。患者入院后予加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、甲钴胺、曲马多等对症治疗，完善相关检查后，患者明确诊断为：CASPR2抗体相关的PNHS，在前述对症治疗的基础上予“甲泼尼龙冲击治疗（甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg，每天1次，连用3 d；减量为250 mg，每天1次，连用3 d；，减量为120 mg，每天1次，连用3 d）”及五次血浆置换治疗，患者疼痛、肌肉颤搐症状完全缓解，肢体麻木好转，复查血清CASPR2抗体IgG滴度为1:30，血清VGKC抗体为阴性。予“美罗华一疗程（100 mg静脉滴注，每天1次；500 mg静脉滴注，每天1次）”加强治疗后出院，予“美卓乐48 mg，每天1次，每7 d减1片直至停药”，嘱患者定期复诊予美罗华治疗预防复发。出院2个月后随访，症状未复发，基本康复完全。

2 讨论

原发性PNHS可分为：ISAACS综合征、MORVAN综合征、痉挛-束颤综合征（cramp-fasciculation syndrome，CFS）。ISAACS综合征主要临床特征包括持续性肌肉颤搐、肌强直、运动迟缓、肌肉肥大及自主神经功能障碍，感觉表现较为少见，少部分可能出现感觉异常和神经性疼痛[1]。MORVAN综合征具有周围神经过度兴奋（肌颤搐、神经性疼痛）、自主神经功能异常和神经精神障碍特征，多汗症几乎可以见于所有MORVAN综合征患者，中枢神经系统症状突出包括睡眠障碍、幻觉、谵妄、精神错乱等[5-6]。CFS临床表现无特异性，症状较轻，可有偶发肌颤搐、肌痉挛，而无肌无力症状，肌电图中异常放电表现较少，以束颤为主，也可以为正常肌电图表现[7]。本研究患者病史、临床表现及检查结果不能完全归类于特定的综合征，诊断上排除引起周围神经过度兴奋的其他相关疾病，如副肿瘤综合征，重症肌无力等，根据患者病史、临床表现及检查结果，诊断为CASPR2抗体相关的PNHS。

CASPR2是一种分布在中枢神经系统和周围神经系统的膜蛋白，属于VGKC复合体相关蛋白，对于VGKC的正确定位至关重要。VGKC抗体最初在神经肌强直、MORVAN综合征和边缘性脑炎患者中报道[8-9]。研究发现，致病抗体并不是直接作用于VGKC蛋白而是其复合体相关蛋白即LGI1和 CASPR2[7,10]。本研究两例患者诊断为CASPR2抗体相关的PNHS，既往的文献报告显示37.7%（72/191）的CASPR2相关疾病患者表现为PNHS，症状包括神经性疼痛、感觉运动性神经病变、关节痛，自主神经功能障碍[11-12]。CASPR2抗体相关疾病在各个年龄段均可起病（1月～86岁），男性多于女性，最常见的是边缘性脑炎和MORVAN综合征（＞71%），大多数患者临床症状表现为边缘性脑病（认知缺陷/癫痫发作）、小脑功能障碍、周围神经系统过度兴奋、自主神经功能障碍、神经性疼痛等[11.13]。疼痛是CASPR2抗体相关疾病的一个显著症状，约50%患者出现疼痛相关症状[12，14]，且被归咎于小纤维性多发性神经病[15-16]。研究表明，CASPR2蛋白缺失的小鼠对疼痛刺激产生超敏反应[17]。本研究2例患者均以剧烈疼痛为主诉，其中例1伴皮肤感觉减退和便秘、尿不尽的自主神经功能障碍，肌电图显示SSR异常，提示小纤维神经受累，符合文献报告。CASPR2抗体在中枢神经和周围神经有髓纤维近结旁区表达，感觉异常在CASPR2抗体相关疾病中并不罕见，表现为蚁走感、瘙痒、烧灼感等刺激症状和麻木的缺失症状，少部分病例表现为周围神经脱髓鞘和轴索损害，可能与CASPR2抗体通过影响VGKC的聚集和定位，导致有髓纤维的损伤有关[3,18]。本例2例患者均存在麻木的感觉缺失表现，与文献报告符合。另外，CASPR2抗体相关的免疫性神经疾病合并肿瘤尤其是胸腺瘤的风险高[19-20]。本研究病例1通过全身PET-CT检查未发现肿瘤证据，病例2通过胸部CT未发现合并胸腺瘤，但在之后的随访追踪过程中需注意排查患者合并肿瘤的可能。

例1患者可疑脊髓受累，脊髓损害在周围神经过度兴奋综合征及CASPR2相关疾病中罕见，仅有个别病例报告，包括脊髓肌阵挛和脊髓神经根受累[21-22]。例1患者存在脊髓束性感觉障碍平面（L1以下痛触觉减退），四肢腱反射亢进，病理征阳性，提示脊髓可能受累，但胸腰髓MRI检查未见明显异常，体感诱发电位未见异常，尽管辅助检查未发现脊髓受累证据，但临床症状和体格检查提示脊髓信号通路损害可能。同时患者的颅脑MRI及脑电图未见明显异常，中枢神经系统损害在CASPR2抗体相关疾病中常见，尤其是边缘性脑炎，在之后的随访中应注意追踪中枢神经系统受累的可能。

与免疫相关的PNHS的治疗方法主要包括对症治疗、免疫调节和肿瘤治疗（如合并肿瘤）。与PNHS相关的肌肉痉挛对膜稳定剂尤其是卡马西平和加巴喷丁有良好的反应[23-24]，对于症状轻微且未发现恶性肿瘤患者，一般不需要免疫治疗[25-26]。本研究2例患者均对膜稳定剂（苯妥英钠/卡马西平/加巴喷丁）有一定反应，肌肉颤搐和疼痛稍缓解，但效果有限。对于症状严重且自身免疫抗体明确的PNHS患者，需要免疫调节治疗。CASPR2抗体相关疾病对免疫治疗敏感，预后良好；合并恶性肿瘤者对免疫治疗反应不良，预后不佳。文献报告显示62%～91%患者结局良好，死亡病例绝大多数合并恶性肿瘤[7，27]。目前无CASPR2抗体相关疾病的治疗指南，多种治疗方法被报告用于治疗该病，包括类固醇激素（口服和静脉注射）、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白、免疫抑制剂（硫唑嘌呤、麦考酚酯、环磷酰胺、环孢素）、利妥昔单抗和免疫吸附[28]。其中一线治疗方法为大剂量类固醇激素、免疫球蛋白及血浆置换。两例患者均诊断为CASPR2抗体相关的PNHS，我们在急性期采用静脉或口服大剂量类固醇激素，辅以血浆置换治疗，患者反应良好，症状得到完全缓解。且例2患者治疗后复查血清CASPR2抗体滴度明显下降，血清VGKC抗体转阴，例1患者出院前未复查血清抗体滴度，在之后的随访中应补充。本研究的临床实践提示CASPR2抗体相关的PNHS在急性期的治疗对大剂量激素和血浆置换的治疗反应好。CASPR2抗体相关疾病的复发率目前报告相对较少，在一些报告中在最长7年的随访期中复发率为6.8%～25%[7，13，29]。本研究2例患者在随访的1～2个月内未见复发表现，之后仍需长期随访追踪。