原发性肝癌卡瑞利珠单抗和mFOLFOX6化疗治疗的效果分析

李文斌 王东雄

原发性肝癌指在肝内胆管细胞以及肝细胞中发生的肿瘤，是常见的一种恶性肿瘤，具有较高的发病率。流行病学显示，其发病率男性普遍高于女性。近几年全球范围内的原发性肝癌发病率明显增高，是我国第二大肿瘤致死病因以及第四大常见的恶性肿瘤，对人们的生命健康造成严重威胁[1]。目前临床中没有完全清楚的病因，可能是多因素的共同作用导致，其中最关键的因素就是肝硬化。原发性肝癌具有发病隐匿的特点，因疾病早期疾病症状并不明显，所以部分患者确诊时已经错失了最佳的手术时机；只能通过化疗的方式寻求生机，化疗不仅可以控制疾病的发展，同时可以杀灭癌细胞。mFOLFOX6 化疗方案是一种新型的化疗方案，主要由氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸钙组成，在有效调整药物剂量的基础上保证肿瘤细胞药物敏感性的提高，进而有效杀灭肿瘤；目前在临床中较为常见，其效果已经得到认可，但治疗后患者免疫功能降低，肿瘤复发率、转移率均较高[2]。将免疫治疗应用于原发性肝癌中效果较好，不仅可以提高免疫系统的活性，还可以稳定机体内部的免疫环境，有利于患者生存期的延长。近几年，生物制剂高速发展，免疫疗法、靶向分子药物不断被开发应用。有研究表明，卡瑞利珠单抗对肿瘤的杀伤作用较强，同时可以提高免疫力，清除微小的残留病灶，成为新型的治疗恶性肿瘤的方法。其是程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂，可以对PD-1 通路进行阻断，以此推动机体抗肿瘤免疫力的提高，目前在临床中逐渐应用[3]。本文主要探讨原发性肝癌患者应用卡瑞利珠单抗+mFOLFOX6 化疗的效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取潜江市中心医院2022 年7 月—2023 年7 月收治的原发性肝癌患者64 例，随机分为研究组与对照组，各32例。对照组男性21 例，女性11 例；年龄43 ～77 岁，平均（53.47±3.46）岁；Child-Pugh 分级：A 级15 例，B 级17 例；肿瘤分期：Ⅲa 期21 例，Ⅲb 期11 例；身体质量指数（body mass index，BMI）19 ～27 kg/m2，平均（23.49±2.51）kg/m2；平均病灶大小（3.94±1.88）cm。研究组男性19 例，女性13 例；年龄43 ～77 岁，平均（52.99±3.38）岁；Child-Pugh 分级：A 级14 例，B 级18 例；肿瘤分期：Ⅲa 期20 例，Ⅲb 期12 例；BMI 19 ～27 kg/m2，平均（23.34±2.44）kg/m2；平均病灶大小（4.11±1.92）cm。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准。

纳入标准：参照《原发性肝癌诊疗规范》中相关标准确定为原发性肝癌；未出现远处转移、未累及邻近器官；签订知情同意书；预计生存期大于半年；肿瘤数目＜3 个；认知功能、精神状态正常；临床资料完整；依从性好。排除标准：全身脏器衰竭；凝血功能障碍；有化疗禁忌证。

1.2 方法

对照组：应用mFOLFOX6 化疗方案，静脉滴注奥沙利铂（成都长青制药有限公司，国药准字H20020648，规格：50 mg） 85 mg/m2+ 亚叶酸钙（商品名注射用亚叶酸钙，哈尔滨莱博通药业有限公司，国药准字H20073295，规格：300 mg） 400 mg/m2，1 次/d，联用5 d ；氟尿嘧啶（远大医药黄石飞云制药有限公司，国药准字H20051137，规格0.25 g） 400 mg/m2静脉滴注，连用5 d；静脉滴注时间每次必须＞6 h，1 个化疗周期为2 周。治疗3 个周期观察效果。

研究组：在对照组基础上应用卡瑞利珠单抗，等同于对照组的mFOLFOX6 化疗方案，同时静脉注射卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027，规格：200 mg×1 瓶），200 mg/次，1 个周期21 d 治疗3 个周期后观察效果。

1.3 观察指标

观察两组的治疗前后的血清甲胎蛋白（serum alphafetoprotein，AFP）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）以及碱性成纤维细胞生长因子水平（asic fibroblast growth factor level，bFGF），治疗前后抽取患者3 mL 空腹静脉血，通过ELISA 检测。

观察两组的T 淋巴细胞水平，指标包含CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。

观察两组的治疗效果，基于实体瘤疗效评价标准对治疗效果进行评估[4]。完全缓解：所有的靶病灶均完全消失，且持续时间＞30 d；部分缓解：治疗后病灶直径较治疗前缩小20%～30%，且持续时间＞30 d；进展：病灶直径较治疗前增加程度为20%～30%；稳定：在进展和部分缓解之间为稳定。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行分析。计量资料以（x-±s）表示，进行t检验；计数资料用n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组与对照组AFP、VEGF、CA199 以及bFGF水平对比

治疗前两组的AFP、VEGF、CA199、bFGF 对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组的AFP、VEGF、CA199、bFGF 均低于治疗前，且研究组治疗后AFP、VEGF、CA199、bFGF 水平均低于对照组低（P＜0.05），见表1。

表1 研究组与对照组血清AFP、VEGF、CA199 以及bFGF 水平对比（x- ±s）

2.2 研究组与对照组T 淋巴细胞水平对比

治疗前两组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 研究组与对照组T 淋巴细胞水平对比（x- ±s）

2.3 研究组与对照组的治疗效果对比

研究组治疗总有效率的为93.75%，高于对照组65.62%（P＜0.05），见表3。

表3 研究组与对照组的治疗效果对比

3 讨论

原发性肝癌是常见的一种消化系统恶性肿瘤，由于起病隐匿，就诊时大部分患者已经失去了最佳的手术治疗时机。随着疾病的进展，大部分患者会伴有恶病质、疼痛、腹水等，影响其生活质量，且患者的5 年生存率较低[5]。手术是治疗原发性肝癌患者的主要方法，但针对中晚期患者，较为常见的治疗方式为介入治疗及射频消融治疗。由于患者确诊时多处于晚期，因此院前生存率较低。针对此类患者临床中多给予化疗治疗，可以阻止癌细胞的转移、增殖和浸润，最终将癌细胞杀死，其是全身性的一种治疗手段。化疗在杀死癌细胞的同时不可避免地会对机体中的正常细胞造成损伤，导致毒副反应；因此针对原发性肝癌患者应用化疗治疗时，不仅需要提高抗肿瘤的效果，还需要最大程度降低毒副反应的发生率。

mFOLFOX6 是新型化疗方案，包含氟尿嘧啶、亚叶酸钙以及奥沙利铂；其中氟尿嘧啶可以抑制机体中DNA相关酶的合成，同时用药后其可以进入核糖核酸，一定程度上会对蛋白质的合成造成影响，各个细胞的形成阶段，药物均能获得理想的效果[6]。相关研究指出，奥沙利铂、氟尿嘧啶以及亚叶酸钙的联合应用可以降低副作用的发生率；且与氟尿嘧啶的单独应用相比，副作用更低[7]。相关研究指出，晚期原发性肝癌患者给予药物治疗的时候，普遍存在药物敏感性不高的情况；外加部分患者存在肝功能损伤情况，进而对药物的代谢过程以及治疗效果造成不利影响，严重的会降低患者的预后效果[8]。

PD-1 抗体因具有疗效持久、不良反应少的优点，近几年在肿瘤的免疫治疗中广泛应用；尤其是在晚期非小细胞肺癌的治疗中，相较于常规化疗效果更佳。相关研究指出，将PD-1 抑制剂应用于晚期非小细胞肺癌中可以调节机体细胞的免疫功能，获得更为满意的治疗效果，能更好地对病情的进展进行抑制[9]。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的一种人源化抗PD-1 抗体，可以通过与人PD-1 受体的结合阻断PD-1 通路，进而保证免疫治疗效果的顺利实现。卡瑞利珠单抗在霍奇金淋巴瘤免疫治疗方面获得了较好的效果，而将其应用于其他的实体肿瘤中也可以获得理想的疗效，且安全性和有效性均较好。有研究指出，将其和放化疗药物以及其他的抗肿瘤方法共同应用时，具有协同作用，有利于治疗效果的提高[10]。相关资料指出，相较于国外的同类药物，卡瑞丽珠单抗的药性以及安全性较为理想；且临床研究中证实在肝癌、肺癌、胃癌等肿瘤中应用效果理想，此药的应用为肿瘤患者的治疗提供了新选择[11]。将卡瑞利珠单抗和mFOLFOX6 化疗方案联合应用可以有效杀伤肿瘤细胞，预防其增殖，调节患者的免疫功能，改善mFOLFOX6 化疗治疗的远期效果。现代药理结果表明，卡瑞利珠单抗可以和T 细胞表达的PD-1 配体PD-L1、PD-L2 和PD-1 受体结合，进而抑制机体中T 细胞以及细胞因子等的生成；另外部分肿瘤细胞会存在PD-L1、PD-L2 上调的情况，进而保证T 细胞可以对肿瘤进行免疫监视[12]。以往相关学者通过研究证实，注射用的卡瑞利珠单抗是一种IgG4 单克隆抗体，可以通过与机体中PD-1 受体的结合达到阻断相互作用的效果，进而在此基础上阻断PD-1 介导的免疫反应，抗肿瘤效果理想[13]。

中晚期原发性肝癌的发生发展是多因素参与导致的，因此会出现明显的肿瘤标志物水平异常情况。AFP 在免疫抑制、运输功能以及双向调节功能等生理功能中具有重要作用，是常见的一种肿瘤标志物。既往相关研究指出，肝癌以及多种肿瘤的发生与AFP 密切相关，其可以充分反映疾病严重程度；在对原发性肝癌进行检测时及对其治疗效果进行预测，AFP 都是较为常见的一种指标[14]。VEGF 为血管生长因子，参与了实体瘤中血管的新生和转移，其不仅会对机体中的正常组织形成不利影响，同时参与了肿瘤间质中血管的新生、侵袭。CA199 也是一种常见的肿瘤标志物，是消化道肿瘤细胞分泌的一种低聚糖类抗炎因子，多存在于血清中，存在形式为唾液黏蛋白；在较多恶性肿瘤中其水平均呈升高趋势，因此常用于诊断、观察消化系统肿瘤。本结果显示，研究组治疗后AFP、VEGF、CA199、bFGF 水平均低于对照组（P＜0.05），表明mFOLFOX6 化疗方案联合卡瑞利珠单抗治疗可以有效降低患者机体中的肿瘤标志物水平。本结果还显示，研究组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平以及治疗效果均比对照组高（P＜0.05），表明mFOLFOX6 化疗方案联合卡瑞利珠单抗治疗可以改善患者的T 淋巴细胞水平，有利于治疗效果的提高。文章中体现了《原发性肝癌的针织标准和治疗原则》的临床参考或执行标准，其指出在手术切除或放疗、化疗治疗后，可以联合应用免疫治疗或生物治疗的方式提高、巩固疗效[15]。

综上所述，原发性肝癌患者联合应用卡瑞利珠单抗+mFOLFOX6 化疗方案治疗效果较好，可以有效改善患者的T 淋巴细胞水平，降低机体中的AFP、VEGF、CA199、bFGF 水平，提高治疗效果，有利于患者的康复。