1例药源性双硫仑反应病例的分析

何 力，曾 义，易 兰，韦亚军

（成都中医药大学附属第三医院，成都市郫都区中医医院，四川 成都 611730）

近年来抗菌药物使用广泛，饮酒后使用抗菌药物发生双硫仑反应的报道较多。乙醇是药品中常用的辅料，但含乙醇制剂与抗菌药物合用时引起的药源性双硫仑反应报道较少，容易被忽略，值得广大医务人员警惕。本文报道了1 例药源性双硫仑反应病例，以期为临床减少或预防药源性双硫仑反应提供参考。

1 病案分析

患者58 岁，男性，因所乘坐的汽车与另外一辆汽车发生碰撞受伤入院。入院检查发现：双侧筛窦慢性炎变；双侧下肢静脉血流淤滞，双侧颈总动脉分叉处斑块形成，双侧颈总动脉中内膜不均匀性增厚，颈椎显著退行性变，颈3/4 椎间盘向后突出，颈4.7 棘突骨挫伤水肿，周围软组织少许水肿；双肺气肿征，双肺散在慢性感染及陈旧病灶，右肺上叶部分支气管轻度扩张；主动脉壁钙化；左侧第10 肋骨腋段骨折，左侧第3 肋骨前段可见骨皮质扭曲。入院检验：白细胞：12.86×109/L，红细胞：4.77×1012/L，血红蛋白：141.0 g/L，血小板：196.0×109/L。血气生化急诊分析标本：动脉血pH：7.387，二氧化碳分压：42.40 mmHg，氧分压：127.10 mmHg，氧饱和度：97.90%，氧合血红蛋白：96.2%，肌酐：49.00 μmol/L，甘油三酯：2.78 mmol/L，低密度胆固醇：3.38 mmol/L，总胆固醇：5.60 mmol/L，葡萄糖（随机）：17.29 mmol/L。血浆D.二聚体：3.65 μg/mL（FEU），纤维蛋白（原）降解产物：6.50 μg/mL。入院诊断：（1）颈脊髓损伤伴不全四肢瘫；（2）急性颈5/6 椎间盘突出伴椎管狭窄；（3）创伤性脑损伤；（4）筛板塌陷；（5）左眉弓皮肤裂；（6）左眼挫伤；（7）2 型糖尿病。治疗经过：入院后在重症监护室予卧床休息、吸氧、心电监测、血氧饱和度监测、血糖监测，眉弓皮肤裂伤予清创缝合等处理。治疗上，予法莫替丁（20 mg tid）抑酸护胃，复方氯化钠注射液500 mL 补液以维持水电解质平衡，破伤风抗毒素，预防破伤风感染，丙泊酚镇静，舒芬太尼镇痛，甲钴胺营养神经，甘露醇脱水减轻水肿等处理。患者病情稳定后转入脊椎外科行经前路C5.C6椎间盘摘除+ 零切迹颈椎融合器植入+ 植骨融合+ 椎管减压、神经根松解术。手术过程顺利，患者术后佩戴颈托，颈部辅料清洁干燥固定，无渗血渗液。查体显示生命体征平稳，神志清楚，术后第2 d 能下地活动。围术期使用头孢呋辛钠预防感染，1.5 g，bid，因术后出现咳嗽等症状，故加用复方甘草口服溶液对症治疗，5 mL，tid。患者服用该药15 min 后，出现心悸、呼吸急促，查体显示生命体征平稳。住院医师咨询临床药师后考虑双硫仑反应，予心电监护、持续氧气吸入并检测血氧浓度，检测结果无异常，2 h 后上述症状逐渐消失。

2 讨论

2.1 反应机制

双硫仑反应也被称为戒酒反应，主要表现为呼吸困难、恶心呕吐和头痛心悸等。该反应是由于双硫仑具有抑制乙醛脱氢酶的作用，引起乙醛代谢受阻而导致。双硫仑（DSF）是秋兰姆的一种衍生物，其化学名称为四乙基硫代过氧化二碳酸二酰胺，在临床上主要用于治疗酒精中毒和戒酒[1]。人体摄入乙醇后，主要代谢部位为肝脏，乙醛是其代谢产物，经过一系列的催化反应最终代谢为二氧化碳和水[2]。双硫仑含有独特的MTT 化学结构（1.甲基.5.巯基.1,2,3,4.四氮唑），主要对乙醛脱氢酶的活性中心进行竞争性抑制，将乙醛的氧化还原过程阻断，致使乙醛浓度在体内迅速升高，血中浓度增至抑制前的10 倍[3]，影响血管通透性和伸缩功能，刺激交感神经兴奋[4]，增加心率和心肌耗氧量，减少冠状动脉血流量，从而导致心电图T 波倒置、ST 段下降、心肌酶变化和心律失常[5]。此外，MTT 还可通过抑制多巴胺β.羟化酶，降低多巴胺的代谢速度，使脑内多巴胺浓度升高。上述作用最终导致血管通透性增加，毛细血管扩张，血浆外渗，反射性引起交感神经兴奋，促使神经末梢释放大量的5.羟色胺、肾上腺素和去甲肾上腺素等单胺类神经递质，从而产生一系列特征性的双硫仑反应[6]。已有论文[7]证实乙醛可引起癌变，其化学特性会促使细胞DNA 发生改变，导致染色体的重排和基因突变。

2.2 反应时间

从发生时间上看，李静等[8]研究发现双硫仑样反应发生时间主要集中在用药后5 min 至2 h 内，且与给药途径关系密切，口服给药发生较慢，静脉滴注最快，最快发生双硫仑样反应者不到5 min，最晚可在给药24 h 后出现。本例患者服用的复方甘草口服溶液的有效成分中含有复方樟脑酊，其在制备过程中需要用到一定量的乙醇。复方甘草口服溶液中的另一有效成分甘草流浸膏也含有20%～25%的乙醇。头孢呋辛的化学结构中虽不含有MTT 侧链，但也有头孢呋辛与乙醇制剂联用导致双硫仑反应发生的报道[9.12]。目前，该发生机制尚不明确，推测其在体内经过代谢后生成与1.甲基.5.巯基.1,2,3,4.四氮唑基团类似的产物，如头孢曲松化学结构中的甲硫三嗪侧链能导致双硫仑反应。在治疗过程中，患者同期使用的药物还有尼美舒利颗粒、甲钴胺片和复方感冒灵片，以上药物中均不含乙醇，但从患者服药15 min 后出现心悸、呼吸急促等表现可以看出，其发生双硫仑反应的可能性极大。

2.3 相关药物

除含有MTT 侧链的头孢菌素类抗生素与含有乙醇的制剂联合应用可发生双硫仑反应外，以下类别的药物与含有乙醇的制剂联用也可引发双硫仑反应[13.14]。临床常用的引起双硫仑反应的药物见表1。还有一部分头孢菌素类抗生素其化学结构中虽不具有MTT 侧链，但因具有甲硫三嗪侧链，因此亦有引发双硫仑反应的报道，其原因可能与化学结构重排为MTT[15]有关，如头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢氨苄、头孢克肟和头孢克洛等[16]。临床上使用含有乙醇的药物同样需要注意，王慧等[17]发现伏立康唑联合头孢哌酮他唑巴坦可引发双硫仑反应，司继刚[18]发现氢化可的松注射液与头孢哌酮舒巴坦联用可引发双硫仑反应。在抗菌药物与中成药联用中，章媛等[19]发现黄连上清胶囊与替硝唑和头孢克洛联合用药可发生双硫仑反应。除中成药外，酒制中药饮片如酒大黄与抗菌药物联用也有引发双硫仑反应的报道[20.21]。临床常用的含乙醇药物见表2[4,8,22.23]。

表1 临床常用的引起双硫仑反应的药物

表2 临床常用的含乙醇药物

需要注意的是，院内制剂的使用是国家三级公立医院绩效考核的重要指标，各级医院也在加强院内制剂的调剂使用。但在中药制剂中，乙醇为不少院内制剂的重要辅料，在临床调剂使用院内制剂时也应严格关注其制剂的处方构成，保障患者用药安全。

2.4 诊断与治疗

双硫仑样反应没有相应的辅助检查可以确诊[24]，诊疗指南和专家共识亦是空白，目前在临床诊断上主要依据患者的症状体征和病史描述。参考有关文献[2]，在排除急性冠状动脉综合征、心脑血管意外、急性酒精中毒和5.羟色胺综合征等疾病后，可通过以下标准进行诊断：（1）患者有确定的相关药物使用史；（2）用药后7 d 内饮酒或服用含醇制剂；（3）双硫仑相关症状如头晕、胸痛、气紧休克、心肌缺血等出现在用药后5 min 至1 h 内；（4）经对症治疗迅速好转。在治疗上，目前双硫仑反应无特效药物，临床对症治疗包括补液、静脉滴注有利于乙醇氧化代谢的药物，如维生素C 和维生素B6等[25]，同时加强吸氧等对症处理，患者相关症状一般能在1 ～3 h 内好转。张宝珠等[26]研究发现纳洛酮联合醒脑静能缩短双硫仑反应的治疗时间，彭超[27]也报道生脉注射液和地塞米松联合使用治疗双硫仑反应效果显著。

3 小结

综上所述，医务人员在使用易引起双硫仑反应的药物前应提高警惕。由于乙醛脱氢酶受抑制后，需要5 d 左右才能恢复，肝功能异常者恢复的时间更长，故在用药期间及治疗完成后至少7 d[12]内应尽量避免使用上述含乙醇的药物，或使用酒精擦浴降温。医务人员还应提高对药源性双硫仑反应的风险意识，临床药师也应加强对重点患者的用药监护和教育，降低药源性双硫仑反应的发生率，保障患者用药安全有效。