研究硼替佐米联合地塞米松、来那度胺化疗方案治疗多发性骨髓瘤的安全性

蔡亚云，丁琳琳，陈婷，何国民

南通大学附属如皋医院血液介入科，江苏如皋 226500

血液肿瘤类型多样，恶化程度高，其中多发性骨髓瘤较常见，此类肿瘤和浆细胞代谢有较高相关性，一般在中老年人群中出现，有浆细胞无限增生的特点，多数患者伴随免疫球蛋白异常分泌的情况，诱发多器官损伤[1]。化学物质接触、辐射、感染等都可能造成多发性骨髓瘤，当前治疗方案有骨髓移植、免疫治疗等，但缓解率始终维持在较低水平，多数患者生存周期较短，为提升缓解率，常经化疗辅助抑制浆细胞增殖[2-3]。硼替佐米使用频率高，经使用后能有效抑制蛋白酶，可使骨髓肿瘤细胞走向凋亡，快速减轻骨髓瘤相关症状，地塞米松则有较好的新生血管抑制作用，能防止骨髓瘤加重[4]。但上述两种化疗药物的辅助效果有限，仍有骨髓瘤反复加重的情况，近年来那度胺得到使用，其化学结果被证实与沙利度胺有较高相似性，可维持较强免疫调节机制，能阻止血管新生，提高抗肿瘤强度[5]。对此，本研究以2022 年3月—2023 年3 月南通大学附属如皋医院血液介入科42 例多发性骨髓瘤患者为研究对象，重点是分析硼替佐米+地塞米松+来那度胺化疗的安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以本院多发性骨髓瘤患者42 例为研究对象，根据双色球法分组，参考组、化疗组均21 例。参考组：年龄45～80 岁，平均（62.81±2.09）岁；男13 例，女8 例；Ⅰ期10 例，Ⅱ期7 例，Ⅲ期4 例；病程1～10 个月，平均（5.79±1.64）个月。化疗组：年龄46～81 岁，平均（63.03±2.42）岁；男12 例，女9 例；Ⅰ期9 例，Ⅱ期8 例，Ⅲ期4 例；病程1～11 个月，平均（6.23±1.55）个月。组间资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。医院医学伦理委员会已批准本研究。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①病理结果为多发性骨髓瘤；②未行其他骨髓瘤治疗；③同意研究；④各化疗药物可耐受；⑤生存期评估后预计在半年以上。

排除标准：①难治性多发性骨髓瘤者；②有重度心血管病变者；③非骨髓瘤造成的慢性肾脏病者；④对各化疗方案不配合者；⑤血管状态极差，不适宜化疗者。

1.3 方法

参考组：以硼替佐米（国药准字H20204018；规格：3.5 mg）+地塞米松（国药准字H41021038；规格：0.75 mg）为所用方案，硼替佐米使用1.3 mg/m²的剂量，治疗途径为皮下注射，d1、8、15、22 应用。地塞米松使用40 mg/周的剂量，口服20 mg gd×2 d。28 d为1 个化疗周期，共化疗3 个周期。

化疗组：增加来那度胺（国药准字：H20193115；规格：25 mg）治疗，其中硼替佐米以及地塞米松需保持和参考组相同的使用方案，在来那度胺使用期间，需维持单次25 mg 的剂量，经口服途径完成治疗，化疗1～21 d 时均进行口服，口服时间为早上，1 次/d。维持和参考组相同的化疗周期。

1.4 观察指标

①生化指标：化疗前后采集静脉血，采集前确保骨髓瘤患者处于空腹状态，在3 000r/min 的数据下处理标本，处理时间为10 min，在全自动分析仪中放入得到的血清标本，实施各指标的检测即可，具体有β2-微球蛋白（β2-microglobulinβ, β2-MG）、单克隆蛋白（M 蛋白），同时要统计各组患者的骨髓瘤细胞比例。

②免疫指标：化疗前后采集静脉血，采集前提和标本离心数据均与生化指标检验保持一致，仅荧光原位杂交技术完成指标检测，有CD3+、CD8+以及CD4+等。

③安全性：对不良反应实施评估，具体有脱发、恶心呕吐等，还需统计白细胞减少等发生情况。

1.5 统计方法

以SPSS 26.0 统计学软件为计算软件，计量资料均符合正态分布，采用（±s）表示，行t检验，计数资料采用例数（n）和率（%）表示，进行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者生化指标比较

化疗后，3 项生化指标，与化疗前相比均下降，且化疗组低于参考组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者生化指标比较(±s)

表1 两组患者生化指标比较(±s)

组别化疗组（n=21）参考组（n=21）t 值P 值β2-MG（μg/mL）化疗前11.02±1.59 11.24±1.04 0.531 0.599化疗后3.08±0.55 6.19±0.76 15.192＜0.001 M 蛋白（g/L）化疗前51.77±5.08 51.19±5.48 0.356 0.724化疗后22.05±3.96 27.24±3.81 4.328＜0.001骨髓瘤细胞比例（%）化疗前37.92±3.05 37.44±3.31 0.489 0.628化疗后14.08±2.89 18.93±2.55 5.767＜0.001

2.2 两组患者免疫指标比较

化疗后，化疗组CD3+和CD4+高于参考组，CD8+低于参考组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者免疫指标比较[(±s)，%]

表2 两组患者免疫指标比较[(±s)，%]

组别化疗组（n=21）参考组（n=21）t 值P 值CD3+CD8+CD4+化疗前52.03±3.94 52.95±3.77 0.773 0.444化疗后66.45±2.89 62.51±2.34 4.856＜0.001化疗前39.41±2.56 39.38±2.41 0.039 0.969化疗后31.11±2.19 34.62±2.35 5.007＜0.001化疗前31.75±2.32 31.54±2.40 0.288 0.775化疗后39.12±2.08 26.73±2.11 19.163＜0.001

2.3 两组患者安全性比较

化疗组、参考组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者安全性比较

3 讨论

多发性骨髓瘤较为特殊，为浆细胞恶性增殖所致，表现为单克隆免疫球蛋白水平升高，而正常免疫球蛋白分泌不足，在骨髓瘤发展期间有广泛性浸润的问题，多数患者生存期短[6]。化疗为骨髓瘤常见治疗方案，往常使用硼替佐米以及地塞米松完成化疗。硼替佐米使用时间长，作为双肽基硼酸盐类似物，可达到较好肿瘤细胞粘附因子阻碍机制，同时能抑制生长因子分泌，提高肿瘤细胞敏感度，保持较高骨髓瘤缓解率[7]。此药可在细胞核因子kB 表达中维持较好阻碍机制，能增强肿瘤细胞杀伤效果，但此药会抑制神经因子生长，阻止神经因子的分化，常诱发各类神经病变，降低了抗肿瘤治疗安全性[8-9]。糖皮质激素在各类病变中均有使用，应用在多发性骨髓瘤治疗时，能增强蛋白质抑制效果，可保持较好蛋白质分解状态，增强硼替佐米疗效。以硼替佐米为基础，辅以地塞米松可达到一定的肿瘤杀伤机制，但此类骨髓瘤存在骨质破坏严重的情况，无法维持较好磷钙代谢状态，常降低抗肿瘤效果，需调整化疗方案[10]。来那度胺被证实有较好效果，此药能缩短肿瘤细胞凋亡时间，有效抑制细胞增殖，可提高骨髓瘤缓解率，常被应用于多发性骨髓瘤治疗中，但临床对来那度胺的安全性研究较少[11]。

本研究中，化疗组、参考组不良事件间发生率分别为28.57%、19.05%，两者对比差异无统计学意义（P＞0.05）。毛沛沛等[12]的研究中，观察组、对照组不良事件间发生率分别为25.00%、29.17%，两者对比差异无统计学意义（P＞0.05）。即联合化疗方案安全性高，能减少骨髓瘤治疗不良事件。辅以来那度胺治疗，能增强免疫调节机制，此药可增强NK 细胞识别能力，有效杀伤肿瘤细胞，并能对肿瘤细胞周期停滞发挥一定引导作用，有效抑制新生血管，防止骨髓瘤加重[13]。作为免疫调节药物，来那度胺可对浆细胞微环境进行有效攻击，达到较好肿瘤细胞凋亡机制，还能防控新生血管，一般不会产生神经毒性，安全性高，可降低多发性骨髓瘤治疗风险[14]。以硼替佐米、地塞米松为基础，增加来那度胺治疗，能增强抗肿瘤机制，有效降低骨髓瘤细胞比例，同时能缓解破骨细胞损害问题，改善多发性骨髓瘤预后[15]。

综上所述，硼替佐米+地塞米松+来那度胺的方案有多重优势，缓解率高、免疫调节机制好、抗肿瘤效果强等，且能控制用药安全问题，建议多发性骨髓瘤患者选择。