儿童重症监护病区CRE 感染的危险因素及耐药情况分析

王双双，李亚玲，陈丽琴，韩永慧，麻明彪，李小娟

（昆明市儿童医院/昆明医科大学附属儿童医院院感科，云南 昆明 650228）

随着抗菌药物的大量使用，临床治疗中出现多重耐药菌感染逐渐增多。肠杆菌科细菌对常见抗菌药物的耐药性逐年上升，是院内感染的重要病原菌，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenemresistant enterobacteriaceae，CRE）的检出也不断增多[1]。世界卫生组织（world health organization，WHO）在2017 年首次将耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌作为优先级列在对人类健康威胁最大、急需新型抗菌药物的耐药菌名单之中[2]。近年来，CRE在儿童中的检出率逐年增加，儿童成为CRE 感染的易感人群[3]。与成人及感染碳青霉烯类敏感肠杆菌科细菌（carbapenem-sensitive enterobacteriaceae，CSE）的患儿相比，发生CRE 感染的儿童在临床治疗中能使用的有效抗生素更少，患儿预后更差[4]。儿童重症监护病区患者住院时间长，病情多较危重，极易发生医院感染，是CRE 感染的重点科室[5]。本研究以某三甲儿童医院重症监护病区CRE 感染患儿为研究对象，通过回顾性病例对照研究分析患儿CRE 感染的耐药情况及发生感染的危险因素，为儿童治疗CRE 感染和医院制定感染防控策略提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019 年1 月至2022 年12 月入住云南省某三甲儿童医院重症监护病区确诊为CRE 院内感染的92 例患儿作为CRE 组，按1∶1 随机选取同期同病区确诊为CSE 院内感染的92 例患儿作为CSE 组，回顾性进行病例-对照研究分析。纳入标准：根据《医院感染诊断标准（试行）》[6]确诊符合医院感染肠杆菌科细菌的患儿；排除标准：（1）同一患儿发生CRE 感染时间少于1 个月；（2）疑似污染或定植、院前或住院后48 h 内发生感染的患儿；（3）临床资料存在缺项，使用抗生素药物情况不清楚的患儿。

1.2 研究方法

1.2.1 细菌培养及鉴定 按照标准操作将所送检标本在微生物室进行细菌培养、鉴定和药敏试验。将标本接种于血琼脂培养基和麦康凯琼脂培养基上，35℃培养18～24 h，采用Vitek 2 compact（法国生物梅里埃公司）全自动微生物鉴定系统进行细菌鉴定和药物敏感性试验。GN 和GN14 质量控制标准菌株为：ATCC25922 大肠埃希菌、ATCC700603 肺炎克雷伯菌、ATCC700323 霍氏肠杆菌进行室内质控，标准菌株为梅里埃公司赠送。根据美国临床实验室标准委员会标准进行药敏结果判读。

1.2.2 临床资料收集 通过医院HIS 信息系统及感染监测系统收集以下信息：（1）人口学信息：包括年龄、性别、民族；（2）住院时间：包括入住ICU 时间、总住院时间；（3）既往史：包括既往住院史、外科手术史；（4）侵入性操作：包括留置尿管、中心静脉置管、留置胃管、机械通气、气管插管/切开；（5）抗生素药物使用史：包括碳青霉烯类、β-内酰胺类抗菌药物的复合剂、第一或二代头孢菌素类、第三或四代头孢菌素类、糖肽类、抗真菌药、氨基糖苷类、大环内酯类、青霉素类、头霉素类、甘氨酰环素类、喹诺酮类、磺胺类、多粘菌素类、恶唑烷酮类、氧头孢烯类、四环素类；（6）其他：包括抗生素药物使用种类、抗生素药物使用时间、碳青霉烯类抗生素使用时间。

1.3 统计学处理

采用SPSS 26.0 软件对数据进行统计分析，正态分布的计量资料以均数和标准差（）表示，非正态分布的以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，计数资料以例数、构成比或百分率（%）表示；2 组间耐药率比较采用χ2检验；单因素分析采用χ2检验和非参数秩和检验；多因素分析采用Logistic 回归分析。以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 儿童重症监护病区CRE 感染菌株分布

CRE 组92 例患儿共检出4 种细菌，其中最多的为肺炎克雷伯菌81 例，占比88.04%；其次为大肠埃希菌5 例，占比5.43%；最少的为阴沟肠杆菌和产酸克雷伯菌分别3 例，占比为3.26%，见表1。

表1 儿童重症监护病区CRE 和CSE 感染菌株分布（n=92）Tab.1 Distribution of CRE and CSE infection in children’s intensive care unit（n=92）

2.2 CRE 和CSE 检出菌株对抗菌药物的耐药情况

儿童重症监护病区患儿CRE 耐药率最低的抗菌药物为阿米卡星（27.17%），对左氧氟沙星、复方新诺明、亚胺培南的耐药率分别为38.04%、54.35%、97.83%，阿莫西林/克拉维酸、头孢吡肟、头孢曲松、头孢他啶的耐药率均为100%。CRE组左氧氟沙星、阿莫西林/克拉维酸、头孢他啶、亚胺培南、头孢吡肟、头孢曲松、阿米卡星耐药率均高于CSE 组，均显示差异有统计学意义（P＜0.05），两组复方新诺明耐药率差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表2。

2.3 儿童重症监护病区CRE 感染的单因素分析

单因素分析结果显示，留置胃管、中心静脉置管、机械通气、碳青霉烯类、抗真菌药、糖肽类及多粘菌素类抗生素使用史、抗生素药物使用种类≥3 种、抗生素药物使用时间、碳青霉烯类抗生素使用时间、入住ICU 时间、总住院时间均是CRE 感染的危险因素，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），见表3。其中留置胃管、中心静脉置管、机械通气、有碳青霉烯类、抗真菌药、糖肽类及多粘菌素类抗生素使用史的CRE 组感染率高于CSE 组；抗生素药物使用种类≥3 种CRE 组感染率高于CSE 组；相较于CSE 组，抗生素药物使用时间、碳青霉烯类抗生素使用时间、入住ICU时间、总住院时间越长，CRE 组感染率越高。

表3 儿童重症监护病区CRE 感染的单因素分析[n（%）/M（P25，P75））]Tab.3 Univariate analysis of CRE infection in children’s intensive care unit [n（%）/M（P25，P75）]

2.4 儿童重症监护病区CRE 感染的多因素分析

将上述单因素分析中结果差异有统计学意义的变量作为自变量，并对其赋值（留置胃管：0=无，1=有；中心静脉置管：0=无，1=有；机械通气：0=无，1=有；碳青霉烯类使用史：0=无，1=有；抗真菌药使用史：0=无，1=有；糖肽类使用史：0=无，1=有；多粘菌素类抗生素使用史：0=无，1=有；抗生素药物使用种类：0=＜ 3 种，1=≥3 种；抗生素药物使用时间、碳青霉烯类抗生素使用时间、入住ICU 时间、总住院时间以实际值输入），将儿童重症监护病区CRE 感染情况（0=CSE 阳性，1=CRE 阳性）作为因变量，进行Logistic 回归分析，结果显示碳青霉烯类抗生素使用时间、碳青霉烯类使用史、抗生素药物使用时间是CRE 感染的独立危险因素（OR＞ 1，P＜ 0.05），见表4。

表4 儿童重症监护病区CRE 感染的多因素Logistic 回归分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of CRE infection in children’s intensive care unit

3 讨论

CRE 具有耐药性强、传播速度快、病死率高[7]等特点，为医院感染控制管理和临床工作带来了不容忽视的挑战。CRE 感染在世界范围内的传播导致严重公共卫生问题频发，为了解CRE 感染的危险因素，美国、日本等多个国家都做了相关研究[8]。由于儿童自身具备的特殊性，对于多重耐药菌感染可使用药物种类有限，多依靠大量使用碳青霉烯类抗菌药物，同时由于儿童自身的免疫力相对较低，CRE 感染也逐渐增加，儿童CRE 感染的治疗及流行成为了抗菌药物使用及医院感染控制的重点和亟待解决的一大难题。

本研究结果显示，2019 年1 月至2022 年12月儿童重症监护病区医院感染的CRE 细菌中，主要是肺炎克雷伯菌（88.04%），其次是大肠杆菌（5.43%），与国内医院针对ICU 等高危科室研究结果相同[8-9]，也与针对儿童医院CRE 感染的研究结果大致相符[10]。

药敏结果显示，CRE 感染的重症患儿对多种抗菌药物耐药率普遍较高，尤其是第三或四代头孢菌素类抗生素中的头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟，β-内酰胺类抗菌药物的复合剂阿莫西林/克拉维酸的耐药率高达100%；对亚胺培南（碳青霉烯类抗生素）的耐药率高达97.83%，而CSE 感染的患儿普遍敏感；阿米卡星是重症患儿CRE 感染耐药率最低的抗菌药物，CSE 感染的患儿普遍敏感，这与相关研究结果[11-12]大致相符。左氧氟沙星和阿米卡星耐药率相对较低，考虑与这2 类抗菌药物的不良反应（抑制骨生长和耳毒性）大，儿童除特殊情况外均不选择此类抗菌药物有关。CRE 感染组左氧氟沙星、阿莫西林/克拉维酸、头孢他啶、亚胺培南、头孢吡肟、头孢曲松、阿米卡星耐药率均高于CSE 感染组，这说明CRE 耐药情况较为严重，多数抗菌药物普遍耐药，极大地限制了CRE 感染重症患儿的临床用药选择，提示在工作中医生要根据药敏结果，采用最为敏感的抗菌药物，避免抗菌药物的不合理使用。有临床研究表明CRE 感染联合治疗可能有更多的获益，尤其是对于严重感染患者，通过有效的抗菌药物联合治疗CRE 感染患者是临床治疗的重要手段[13]。

本研究单因素分析结果显示，留置胃管、中心静脉置管、机械通气等侵入性操作治疗是儿童重症监护病区CRE 感染的危险因素，与黄兰清[14]、于佳等研究结果[8]相符。分析原因可能与侵入性操作在治疗过程中需深入人体内部组织器官，一旦操作不当，细菌容易进入人体，从而引发CRE 感染有关。在抗菌药物使用方面，碳青霉烯类、糖肽类、多粘菌素类、抗真菌药等抗菌药物使用史、抗菌药物使用种类≥3 种、抗菌药物使用时间以及碳青霉烯类抗生素使用时间都是引起重症患儿CRE 感染的危险因素，这与林碧玉[15]、许渝等[16]研究结果大致相符。分析原因可能是儿童本身可用的抗菌药物种类有限，科室过度依赖抗菌药物的使用，尤其是使用碳青霉烯类抗生素增加，加之预防性用药和治疗性用药的经验性使用抗菌药物，使得患儿耐药率增高，从而引发CRE 感染。此外，入住ICU 时间和总住院时间越长，患儿越容易发生CRE 感染。分析原因可能与重症监护病区内的患儿病情均较重，住院时长相对较长，即使做好日常消毒也无法保证医院环境属于完全无菌状态，仍有部分患儿会处于有菌环境下，且患儿重病状态下机体抵抗力相对低下，组织新陈代谢发生变化，极易引起菌群失调和细菌耐药，从而增加了CRE 感染的风险[17-18]。多因素分析结果显示，碳青霉烯类抗生素使用史及使用时间和抗菌药物使用时间是引起重症患儿CRE 感染的独立危险因素，与国内外学者[19-20]研究结果相符。

综上所述，针对儿童重症监护病区CRE 感染的危险因素，做好胃管、中心静脉置管和呼吸机的评估工作，尽量减少侵入性操作，操作后做好相关器械和环境的清洁消毒工作；规范管理儿童对抗菌药物的使用，尽量减少经验性用药和抗菌药物的使用时长，特别是碳青霉烯类抗生素；病情允许情况下尽可能减少患儿入住ICU 时间，缩短住院时长；医院要加强对重症患儿CRE 的主动筛查，制定合理有效的感染防控策略，减少重症患儿CRE 院内感染的发生。