非小细胞肺癌CT特征与胸部淋巴结转移的相关性研究进展

范晨晨 刘海霞

唐山市工人医院CT室 河北唐山 063000

癌症是全球人类死亡的主要原因之一［1］。在中国,肺癌居所有肿瘤性疾病死亡率之首,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占的肺癌80%～85%,包括腺癌、鳞癌等组织学亚型［2］。淋巴结转移是NSCLC常见的转移途径之一,也是患者术后复发、转移及死亡的主要原因。有学者把淋巴结短径>1cm作为诊断淋巴结转移的标准,但肿大的淋巴结可能是非肿瘤病因所致:感染、炎性肿大或自身免疫性原因等,而非肿大的淋巴结也可能成为转移的载体［3-4］,准确判断淋巴结性质及转移情况对于NSCLC患者的TNM分期、治疗及预后有很大意义。

临床上常用于诊断NSCLC胸部淋巴结转移的影像学检查方法是CT,但近年来逐渐被新兴的功能成像技术取代。新兴成像技术能够将病灶信息量化,得到一系列影像参数,弥补了常规CT扫描的不足,为NSCIC胸部淋巴结转移的诊断开辟了新的道路［4-5］。本文归纳分析近年来国内外文献对NSCLC的CT特征与胸部淋巴结转移的相关关系研究现状与进展,综述如下。

1 淋巴结相关概述、检查现状及意义

淋巴结是人体重要的免疫器官,是淋巴系统的重要组成部分,也是接受抗原刺激、产生免疫应答的场所,在人体的分布较均匀。

目前临床上确诊淋巴结转移的常用方法是病理学检测和影像学检查。病理学检测是诊断淋巴结转移的金标准,但为有创性检查。部分患者由于身体或经济条件所限,无法手术或穿刺以进行病理学检测;因此,无创的影像学检查在临床中被常规应用且被患者普遍接受。影像学检查主要包括CT、正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)、超声(ultrasound,US)等;此外,纵隔镜检查也常被用于淋巴结转移的检查。文献报道PET-CT和纵隔镜检查淋巴结转移的准确性优于CT,但CT无创且价廉,因此在临床上CT经常被用于检查淋巴结转移［6］。

术前预测淋巴结是否转移具有重要意义,可帮助临床医生判断是否进行淋巴结清扫及预判结清扫范围以去除最有可能发生转移的淋巴结,同时避免不必要的组织损伤,缩短手术时间,减少出血、淋巴结水肿等手术风险［7］。

2 NSCLC常规CT征象与胸部淋巴结转移的相关性研究

近年来,随着对淋巴结研究的不断深入,基于胸部影像学的NSCLC淋巴结转移的研究已逐渐成为重点。国内外学者对胸部淋巴结转移与常规CT征象之间的相关性进行了大量研究。

2.1CT形态学指标与胸部淋巴结转移的相关性 有研究表明通过CT形态学特征可以较准确地预测NSCLC胸部淋巴结的转移情况。CT检查获得病灶的图像信息,通过运用肺结节分析和图像后处理技术,可以多维度观察病灶并获得全面精确的病灶形态学信息,从而较准确地预测胸部淋巴结转移,便于临床医生为患者制定适宜的治疗方案,提高预后,减少复发。

2.1.1毛刺征、分叶征 毛刺征、分叶征是病灶的边缘形态学特征,其出现代表恶性病变内部癌细胞的不同生长方式［8］。毛刺征在影像上显示为长短不一的纤维性线条影或边缘放射状影,为肿瘤组织沿支气管、血管浸润生长并牵拉周围结缔组织收缩导致,在恶性肿瘤中多表现为短毛刺,长毛刺多见于良性病灶。分叶征在影像上显示为边缘不连续性圆弧形凹陷,形成深、浅分叶,是肿瘤细胞分化程度不一、生长速度存在差异及瘤体空间阻力形成多个结节状融合的综合表现,分叶征象越明显,病灶恶性程度越高［9-10］。NSCLC病灶的毛刺征、分叶征征象与胸部淋巴结转移率之间存在着一定的相关关系。

有相关研究发现,NSCIC胸部淋巴结转移患者分叶征、毛刺征所占比例均明显高于无淋巴结转移患者,毛刺征、分叶征与NSCLC胸部淋巴结转移显著相关［11-12］。而彭晞等［9］研究结果发现分叶征出现率与胸部淋巴结转移存在一定联系,但毛刺征出现率与胸部淋巴结转移无显著相关性。然而,另有研究表明毛刺征、分叶征均能预测胸部淋巴结转移,与胸部淋巴结转移显著相关［7,11］。

2.1.2空泡征、空气支气管征 空泡征、空气支气管征是病灶的内部形态学特征。空泡征影像学表现为致密肿块阴影中夹杂含气空隙,多呈圆形,单发或多发,病灶内直径小于5.0mm［13］,仅在几个扫描层面可以见到。空气支气管征是瘤灶内长条或分支状空气样低密度影,与支气管相关或与血管伴行出现,一般是由于肿瘤细胞呈附壁式生长,细胞腔没有封闭,管腔依然畅通,支气管受到病灶瘢痕组织牵拉而扩张或是腔中所遗留的黏液扩张而形成［14］,见于连续多个扫描层面。空泡征和空气支气管征多提示病灶恶性的可能性大［15］,在良性病变中少见。

有研究表明,原发NSCLC病灶的空泡征在淋巴结转移组与未转移组间的转移率无统计学差异,空泡征与胸部淋巴结转移之间无显著相关性。陈园园等［16］研究发现空泡征与胸部增大淋巴结(直径<3cm)回归分析无相关性。王祥等［7］的研究同样认为空泡征不能预测胸部淋巴结转移的发生。空泡征的出现虽然能提示病灶恶性可能性大,但其多见于肺癌的早期;肺癌早期淋巴结转移率较小,故空泡征并不是淋巴结发生转移的危险因素。大量研究表明,空气支气管征是淋巴结转移的高危因素,存在空气支气管征征象的NSCLC患者要高度警惕胸部淋巴结转移的发生［12,17-18］。

2.1.3胸膜凹陷征、血管集束征 胸膜凹陷征、血管集束征是病灶临近结构改变的形态学特征。胸膜凹陷征是肿瘤病灶内的纤维疤痕牵拉游离状态的胸膜形成,与病变浸润性密切相关,随着病变侵袭性增加该征象出现率逐渐升高［19］。其形成的病理基础是由于病灶内部纤维化、瘢痕收缩,通过肺的纤维间质牵拉游离的脏层胸膜引起凹陷所致［20］。血管集束征是指一根或多根血管穿行于结节中,或向结节集中或在肿瘤周围截断的表现,有血管穿过结节说明结节出现了相对独立的血供,提示结节有进一步恶化的可能和趋势［21-22］。其形成的病理基础是周围血管代偿性增粗以及肿瘤细胞内纤维组织增生反应的收缩引起肿瘤内血管扭曲、聚集所致［13,23］。

有研究认为胸膜凹陷征与胸部淋巴结转移的发生具有相关性,而血管集束征则与胸部淋巴结转移不具有相关性［24-25］。然而彭晞等［9］研究表明血管集束征与淋巴结转移率之间有相关性,而胸膜凹陷征与淋巴结转移率之间不具有相关性,与其他相关研究结果不一致。造成这一差异的原因可能是不同研究者的入组患者存在差异、扫描机器型号不同及统计方法不一致等。

NSCLC的CT形态学特征可以预测胸部淋巴结的转移情况,但由于CT扫描参数不能完全统一以及受阅片医师经验等主观因素的影响,且不同病变形态学特征可能存在重叠,NSCLC的CT形态学特征并不能准确地预测胸部淋巴结转移情况。

2.2CT定量测量指标与胸部淋巴结转移的相关性 CT定量测量指标可以将病灶特征量化,很大程度上降低了医师主观因素的影响,能够比较客观地反映病灶的信息,更加准确地预测胸部淋巴结转移。

2.2.1NSCLC病灶大小与胸部淋巴结转移的相关性 NSCLC病灶直径的大小与淋巴结转移存在着显著相关性。在一定范围内,胸部淋巴结转移的风险会随着病灶直径的增大而增加。崔永等［26］研究发现,在直径≤3cm的NSCLC与胸部淋巴结转移的相关性分析中,肿瘤直径为2～3cm者发生转移的几率明显增加,与李胜华等［6］研究结果一致,认为在一定范围内,肿瘤直径越大,胸部淋巴结转移率越高。

此外,相关临床研究还表明病灶直径不仅与胸部淋巴结转移率呈显著正相关,也与转移性淋巴结的直径、数目存在着一定的正相关关系:病灶直径越大,转移性淋巴结直径越大、数目越多的转移的可能性就越大［27］。因此,病灶直径较大的NSCLC患者应密切随访或尽早手术切除。

唐思诗等［28］采用肺癌的体积来表示病灶的大小,将全部横断面的面积相加再乘以重建层厚得到体积,发生淋巴结转移的阳性组病灶体积大于阴性组,经ROC曲线分析得出阳性组病灶体积的最佳临界值为5.5cm3,曲线下面积(AUC)为0.7,其敏感性及特异性均较高。淋巴结转移发生率与肺癌病灶体积呈正相关,原因可能是病灶越大,其恶变的可能性越大,因此便具有较强的增殖能力,从而更容易发生淋巴结转移。相关研究表明,肿瘤的大小是恶性病灶的独立预测因子,是影响胸内淋巴结转移的独立危险因素,对NSCLC胸内淋巴结的转移起着决定性作用,对预测胸部淋巴结转移起着重要作用［29］。

2.2.2NSCLC的密度与胸部淋巴结转移的相关性 NSCLC病灶实性成分越多,其CT密度值越大。相关研究表明纯磨玻璃结节病灶(肿瘤实性成分直径/肿瘤直径=0)无胸部淋巴结转移发生,混合性磨玻璃结节病灶(0<肿瘤实性成分直径/肿瘤直径<1)部分发生胸部淋巴结转移,实性结节病灶(肿瘤实性成分直径/肿瘤直径=1)发生胸部淋巴结转移率大于混合性磨玻璃结节病灶［30］。叶波等［31］研究发现35例纯磨玻璃结节中无1例发生淋巴结转移,89例混合性磨玻璃结节中只有5例发生转移(6.0%),93例实性结节共有28例发生转移(30.1%)。有研究表明病灶的平均CT值与淋巴结转移显著相关,无淋巴结转移的原发病灶其CT平均值明显低于有淋巴结转移原发病灶［32］。CT平均值越大病灶实性成分越多,越容易发生淋巴结转移。因此,实性成分越多,CT平均值较大的肿瘤要高度警惕胸部淋巴结转移的发生。

3 NSCLC的CT功能性成像在胸部淋巴结转移方面的研究应用

CT功能性成像包括CT增强扫描、多层螺旋CT(Multi-slice spiral computed tomography,MSCT)灌注成像、双能量CT(dual-energy CT,DECT)成像等。近年来,国内外在CT功能性成像诊断NSCLC淋巴结转移方面的研究不断深入,与常规CT的NSCLC征象相结合,为临床更准确地诊断淋巴结转移提供了帮助。

3.1CT增强扫描 CT增强扫描包括动脉期、静脉期、延迟期三个时期。同层扫描中CT强化最大值与平扫CT值的差值即为增强幅度值(亦称净增强程度值),该值可反映病灶的强化程度;以增强幅度值15亨氏单位(Hounsfield unit,HU)作为增强程度的分界值,分为轻度强化(≤15HU)和明显强化(增强幅度值>15HU)［33］。

有研究认为,肿瘤CT强化程度与淋巴结转移具有相关性。CT增强幅度值在一定程度上反映了组织供血血管的丰富程度,且肿瘤组织中供血血管的丰富程度大于正常组织和良性病灶［34］,血管的形成在肿瘤淋巴结转移中发挥着主要作用,因此CT强化程度会提示病灶淋巴结的转移情况［35］。虽然CT强化程度与淋巴结转移间具有相关性,但病灶的强化情况并不是胸部淋巴结转移的独立危险因素［36］。吴源周等［37］研究结果与上述研究结果存在争议,其研究认为轻度强化组和明显强化组在淋巴结转移率上无明显差别。原因是肿瘤的增强CT值判断病灶的良恶性尚存在着一定的不确定性,且病灶早期很少发生淋巴结转移,故CT增强程度与淋巴结转移无相关性。

3.2MSCT灌注成像 MSCT灌注成像可将病灶的图像信息量化,有效地反映病灶的相关灌注参数:血容量(blood volume,BV)、强化峰值(peak enhancement intensity,PEI)、灌注值(perfusion value,PV)、达峰时间(transit time peak,TTP)、表面通透性(permeability surface,PS)、血流量(Blood flow, BF)、平均通过时间(mean transit time, MTT)等。MSCT灌注成像的参数变化在一定程度上可以反映肿瘤血流动力学信息,反映肿瘤毛细血管的通透性和血管的密集度,与肿瘤的淋巴结转移密切相关［38］。吴源周［37］、张文堃等［39］研究发现淋巴结转移组原发病灶的PEI和BF值均显著低于无淋巴结转移组。石海兵等［40］对于BF值的研究结果与前者的研究结果相反,其研究发现淋巴结转移组原发病灶的BF和PS值均明显高于无淋巴结转移组,进一步绘制ROC曲线图,得出原发病灶的BF及PS最佳临界值为35.437、9.872,诊断敏感度及特异度均较高。BF及PS值预测淋巴结转移的AUC>0.7,均有一定的预测价值,当各取最佳临界值时,均可获得最佳预测价值。这主要是由于NSCLC病灶内有新的血管生成时,血管过度增生和血管结构异常所致。

由于临床对于MSCT灌注成像的应用相对较少、普及度相对较低,灌注参数预测NSCLC淋巴结转移情况的相关研究比较匮乏,且由于观察者的测量方式、统计方法不同及入组患者数量的差异等诸多原因,故不同观察者所得出的PEI、BF、BV、MTT、PS值略有不同。

MSCT灌注成像可以通过无创性方法获得活体组织的生理功能参数,提供组织血供情况的量化信息,准确地预测淋巴结转移,是未来科研的重要方向。但其需对同一扫描部位反复扫描,辐射剂量相对较高。因此低剂量CT的进一步的开展应用成为可能。

3.3DECT成像 DECT是基于视图之间的高低压快速切换扫描来获得双能成像数据,它可以生成单能量图像、能谱衰减曲线、物质分离及有效原子序数图［41］,在鉴别肺部疾病淋巴结性质、预测胸部淋巴结转移方面有着良好的发展前景,是近期科研的热点。DECT成像的基础是增强对比剂的主要成分碘在组织微血管中的充盈情况,肿瘤内的碘含量与血供呈正比,直接反映了肿瘤组织的血供情况。肿瘤组织血供越丰富,肿瘤生长越快,淋巴结转移的可能性越大,故理论上碘含量高的病灶发生淋巴结转移的几率越大。常见的能谱分析参数包括:碘(水)密度值(iodine concentration,IC)、水(碘)密度值(water concentration,WC)、标化碘密度值 (normalized iodine concentration,NIC)、标化水密度值(normalized water concentration,NWC)、能谱曲线斜率、有效原子序数。

王苏亮等［42］研究证实在肺癌纵隔淋巴结转移准确率的比较中,能谱组显著优于常规CT扫描组。同样,周以明［43］的研究表明,在常规CT扫描和能谱CT扫描诊断肺癌淋巴结转移效能的比较中,能谱CT扫描静脉期能谱曲线斜率及NIC值在诊断临界值时,其诊断效能优于以淋巴结短径>10mm为临界值的常规CT扫描。

相关研究发现NSCLC无淋巴结转移患者IC、NIC、能谱曲线斜率均低于有淋巴结转移患者［44］。相较于碘浓度,用NIC值判断肺癌淋巴结转移情况可以减小因患者个体化差异造成的误差,能更加真实地反映病灶的真实情况［45］。邓东等［46］通过ROC曲线分析得出,当NIC≤0.14135mg/dL时,强烈提示原发病灶发生了淋巴结转移,具有较高的敏感度、特异度及符合率。

动、静脉期能谱参数(IC值、NIC值、有效原子序数及能谱曲线斜率)均对淋巴结转移诊断具有一定意义［47］。其中,发生转移的淋巴结与未发生转移的淋巴结动、静脉期NIC值具有显著差异,淋巴结转移组的动、静脉期NIC值均低于非转移组。由于静脉期的扫描时间晚于动脉期,碘剂在病灶内的分布更加均匀,且更加接近强化峰值,所以静脉期NIC值能更加准确地预测淋巴结转移。孙亚娟等［48］研究得出NSCLC纵隔淋巴结转移静脉期NIC值的最佳阈值为52.45%,AUC为0.908,诊断的敏感性和特异度为80.4%,这些参数均较高。转移性淋巴结与非转移性淋巴结在血供丰富程度方面同样存在差异,对比剂中的碘剂对于两者的区分起着重要的作用。病理结果多提示非转移性淋巴结为反应增生性淋巴结,其炎性细胞及免疫因子增多,淋巴结受调控因子刺激血管增生,血管数量增加,血供丰富,故非转移性淋巴结NIC值偏高。转移淋巴结虽然同样血供丰富,但容易发生液化坏死,故血供丰富程度低于非转移性淋巴结,NIC值偏低。

能谱曲线的形状类似且走形一致高度提示为同源性物质,具有相同或类似的病理类型。转移性淋巴结和原发病灶的能谱曲线走形基本一致,两者能谱曲线斜率比较也无显著差异,说明淋巴结是由原发病灶转移而来,两者是同源性物质;非转移性淋巴结和原发病灶能谱曲线走形不一致,两者能谱曲线斜率比较差异显著,说明该淋巴结不是由原发病灶转移而来,两者是非同源性物质。

相关研究表明原发病灶、转移性淋巴结和非转移性淋巴结的能谱曲线斜率在淋巴结转移情况的诊断方面具有重要意义［49］。转移性淋巴结与原发病灶能谱曲线斜率的比值一般小于非转移性淋巴结与原发病灶的比值。有研究采用ROC曲线分析确定淋巴结转移能谱曲线斜率的最佳阈值为1.15,AUC为0.88,淋巴结与原发病灶的比值<1.15时,证明该淋巴结为转移性淋巴结,反之,为非转移性淋巴结［50］。通过DECT能谱曲线的同源性分析可以将图像信息量化,弥补了常规CT仅依赖淋巴结形态学特点诊断的不足,更好地从数值上客观地为临床治疗方案的制定提供影像学帮助。但是,能谱CT仍处于初步应用阶段,国内外对其研究仍比较匮乏,有待进一步研究。

综上所述,采用NSCLC的CT形态学指标和定量测量指标有助于对淋巴结转移的判定,对于临床选择更优化的治疗方案以及患者预后情况的评估有很大的帮助。但是目前无论是CT形态学特征还是定量测量指标都尚未达成统一的测量标准。CT功能成像中新兴的扫描技术逐渐被广泛应用于临床,在术前预测淋巴结转移方面有着很好的发展前景。