1例老年患者使用伏立康唑过程中血药浓度较高的原因分析

徐萍 曹兆流

（南京市栖霞区医院药剂科 南京 210046）

近年来，各种免疫抑制或非免疫抑制人群中发生肺部曲霉病的病例并不少见。侵袭性肺曲霉病是一种较严重的真菌感染性疾病，其诊断和治疗都比较困难，且其病死率非常高，可达到62%～85%[1]。治疗药物监测（therapeutical drug monitoring, TDM）在伏立康唑治疗侵袭性肺曲霉病的治疗中具有重要的指导意义，研究显示，在侵袭性真菌感染的治疗中，具有减少不良反应发生、提高治疗反应的作用[2-4]。本文通过分析1 例老年患者在使用伏立康唑的过程中血药浓度变化的可能因素，以期为临床提供参考。

1 病史摘要

患者，男，87 岁，身高162 cm，体质量51 kg，因“反复咳痰喘30年，再发加重1 周”入院。患者1 周前受凉后出现阵发性咳嗽，咯出大量黄浓痰，自觉胸闷、气喘，夜间气喘加重，为进一步治疗来我院就诊。既往有2 型糖尿病病史，未规范治疗，血糖控制不祥，此前职业为矿工。

入院后，门诊给予胸部CT 检查提示：左肺感染。急诊生化检查结果提示，血葡萄糖（glucose, GLU）：7.50 mmol/L（↑），Na+：130.00 mmol/L（↓），Cl-：90.00 mmol/L（↓）。急诊血常规检查提示，红细胞计数（red blood cell count, RBC）：3.34×1012/L（↓），红细胞比容（hematocrit, HCT）：35.40（↓），中性粒细胞百分数（neutrophilic granulocyte percentage, NE%）：79.90%（↑），C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）：25.20 mg/L（↑）。门诊拟“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收治我院呼吸科。

2 治疗过程

患者入院第1 天，初始抗感染治疗方案为注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠3 g，ivgtt，bid[湖北威尔曼制药股份有限公司生产，规格：1.5 g（头孢噻肟1.0 g 和舒巴坦0.5 g）]联合盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4 g，ivgtt，qd[海南爱科制药有限公司，规格：250 mL（莫西沙星0.4 g 与氯化钠2.0 g）]，采用盐酸氨溴索注射液进行化痰处理60 mg，ivgtt，qd（山东罗欣药业集团有限公司生产，规格：2 mL ∶15 mg）。

入院第3 天，患者喘息症状较明显，拟全身使用糖皮质激素，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，ivgtt，qd（辉瑞制药有限公司生产，规格：40 mg/支）。入院第4天，进行支气管镜检查，送外院对灌洗液进行半乳甘露聚糖抗原检测（galactomannan antigen test, GM 试验）。入院第5 天，痰培养查到白假丝酵母，增加医嘱氟康唑氯化钠注射液0.4 g，ivgtt，qd（Pfizer Manufacturing Belgium NV 生产，规格：0.1 g ∶50 mL）。GM 试验结果为4.657，灌洗液培养提示：曲霉菌。临床药师建议停氟康唑，替换成注射用伏立康唑4 mg/kg（200 mg/次），ivgtt，bid（丽珠集团丽珠制药厂生产，规格：0.1 g/支），未设负荷剂量。

入院第12 天，患者主诉下肢水肿，复查血生化，提示白蛋白（albumin, ALB）水平33.6 g/L，临床药师建议检查伏立康唑血药浓度，次日清晨抽血外送检测伏立康唑谷浓度，同时增加呋塞米注射液20 mg，iv，qd（杭州民生药业股份有限公司生产，规格：2 mL ∶20 mg）。入院第13 天，伏立康唑谷浓度为9.2 μg/mL（正常范围：1.0 ～5.0 μg/mL），当日调整伏立康唑剂量为100 mg/次，ivgtt，bid。

入院第15 天，复查伏立康唑谷浓度为8.5 μg/mL，停用伏立康唑，并于入院第17 日恢复使用，调整剂量为50 mg/次，ivgtt，bid。入院第19 天，患者自觉恢复较好，并能下地行走，家属要求出院，并拒绝复查血药浓度，遂于当日出院。出院带药：伏立康唑片50 mg，po，bid（Pfizer Italia S.r.l.生产，规格：50 mg×10 片），并叮嘱患者至正规三甲医院复查血药浓度。

3 伏立康唑血药浓度变化的分析

3.1 CRP 变化对血药浓度的影响

感染相关性生物标志物有多种，CRP 是临床中常用的感染和炎症指标，常作为炎症急性期的非特异性指标，在疾病初发的6 ～8 h 开始升高，24 ～48 h 达到高峰，其升高的幅度与感染或炎症的严重程度呈正相关[5]。

该老年患者在入院时，CRP 为25.20 mg/L，在入院后的第4 和第10 天分别降为5.8 mg/L 和5.0 mg/L（正常范围：0 ～5.0 mg/L），在伏立康唑抗真菌治疗后的第7 天，复查CRP 为34.4 mg/L。而炎症指标CRP 与伏立康唑血药浓度之间存在着一定的关联性，有研究显示，重度炎症抑制伏立康唑的代谢，从而升高其谷浓度，因此会进一步增加不良反应的发生率，且其炎症的严重程度与伏立康唑的血药浓度呈正相关[6]。因此，该患者血药浓度的升高，可能与患者CRP 升高有一定的关联性。

3.2 利尿剂呋塞米对血药浓度影响的分析

在重症患者治疗的过程中，并不能完全避免使用利尿剂，如患者液体入量较大或肝肾功能有损伤，便须使用利尿剂进行脱水以维持正常的生理机能。理论上，利尿剂起到脱水的作用，使血液浓缩，从而导致血药浓度升高。然而有一项研究与理论分析的结果并不一致，其研究结果认为使用利尿剂呋塞米与伏立康唑的血药浓度的变化无相关性[7]。但该研究的病例较少，使用呋塞米的剂量和疗程也未做详细介绍，仍有必要进一步研究两者之间的具体关联性。

3.3年龄及日剂量对血药浓度的影响

伏立康唑说明书中对老年患者使用该药未作出须调整的说明，因此可根据常规的剂量给予患者使用。然而，伏立康唑为肝脏代谢的药物，而老年人的各项生理机能往往较成年人是下降的，代谢也是减慢的，理论上应当适当下调单次剂量。由此，给予该患者的初始剂量为4 mg/kg，bid，即未给予负荷剂量，直接采用维持剂量，按体质量配比200 mg/次，bid。

一项研究表明，日剂量相同的情况下，不同年龄层次的伏立康唑血药浓度之间存在显著差异：日剂量400mg、年龄≥70 岁的患者，平均谷浓度明显高于日剂量400 mg、年龄＜70 岁的患者。同时，降低日剂量（300 mg/d），2 个年龄层次患者的血药浓度都相应降低，且两者相比血药浓度仍有显著差异[8]。

因此，从该研究结论来看，不同年龄层次的患者使用伏立康唑的血药浓度确实可能存在差异；此外，在选择药物剂量时仍应考虑结合年龄进行适当调整。本研究中患者为老年人其常规剂量下导致血药浓度超出治疗范围，与其年龄可能有直接关系，同时日剂量也是一个重要的影响因素。

3.4 ALB 指标变化对血药浓度的影响

本研究患者入院时，其ALB 在正常范围，在抗感染的过程中，复查其生化指标提示ALB 降低，其值为33.6 g/L，总蛋白（total protein, TP）为56.4 g/L，其余指标均在正常范围内。

伏立康唑经肝脏代谢，该患者剂量为常规剂量未作下调，结合其年龄较大的背景，分析其ALB 下降可能与年龄及用药有关。而ALB 降低与伏立康唑血药浓度之间存在一定的关联性，研究显示，ALB 是影响伏立康唑谷浓度的独立危险因素，ALB ＜35 g/L 的患者有效率明显低于ALB ≥35 g/L 的患者，且不良反应发生率高于ALB ≥35 g/L 的患者，提示ALB、TP 与伏立康唑血药浓度均呈负相关[9-11]。

4 总结

侵袭性肺曲霉病在临床中并不少见，对于存在免疫缺陷的患者更容易罹患该种疾病，老年患者在治疗的过程中需要考虑的因素更多，如年龄因素、肝肾功能、基础疾病等。伏立康唑作为侵袭性肺曲霉菌感染的首选，在临床中应用比较普遍，但在治疗的过程中仍有值得注意的地方，如因其经肝脏细胞色素P450 酶代谢，其代谢酶CYP2C19 具有基因多态性[12]，中国人群CYP2C19 慢代谢型占15%左右[13]。对于基因型未知的患者存在血药浓度不可预测的情况，而影响治疗效果或增加不良反应发生的可能。

笔者通过梳理治疗的各个细节分析后认为，本研究中患者血药浓度较高的原因可能与其较高的CRP 水平、较低的ALB 水平、年龄较大等方面有直接关联，患者因未检测其基因型，故无法确定其是否因慢代谢而影响其血药浓度。综上，临床在收治该类疾病的老年患者时，应当综合考虑这些方面的危险因素，以期得到更好的治疗效果并降低不良反应发生率。