临床药师参与新型小分子抗病毒药物在肺部感染患者中的中西药联用监护工作

马诗瑜 郑岚 陈敬贤 徐佳悦 卞晓岚

（上海交通大学医学院附属瑞金医院 1. 药剂科；2. 中医科 上海 200023）

随着我国新型冠状病毒感染（COVID-19）已进入实施“乙类乙管”政策新阶段，我们主要坚持强化重点人群保护，努力实现“保健康、防重症”的工作目标[1]。根据《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》，小分子抗病毒药物的尽早使用，可以使有重症风险因素的轻型或中型新冠感染患者避免进展为重症或危重症。目前，用于新冠病毒感染治疗的口服小分子抗病毒药物主要有3 种，即奈玛特韦/利托那韦组合包装、阿兹夫定和莫诺拉韦，其主要作用机制为抑制多聚蛋白水解和病毒复制RNA 聚合酶[1-2]。然而小分子抗病毒的药物使用过程中，可能出现潜在的不良反应[2]。临床药师的参与，对新型小分子抗病毒药物的使用起到合理用药监护作用。

1 病史摘要和治疗经过

1.1 阿兹夫定可能引起的转氨酶水平升高、血小板计数升高

患者男，64 岁，高血压10 余年，体质量指数（BMI）30.33 kg/m2，口服缬沙坦胶囊、苯磺酸氨氯地平控制血压；高脂血症30 余年；否认其他慢性疾病史。于2022年11月22 日无明显诱因下出现胸闷气喘，伴发热、咽痛、心悸，Tmax39.8 ℃，偶有咳嗽（痰少色白），血压异常升高，BPmax170/110 mmHg，期间患者自测新冠抗原（+），自行对症予布洛芬、氨酚伪麻美芬片（日片）+氨麻美敏片Ⅱ（夜片）退热。后患者持续有胸闷，于12 月28 日至我院急诊就诊，胸部CT 示两肺炎性改变（散在模糊渗出灶主要位于右肺上/中/下叶和左肺上/下叶，全肺感染比例小于30%），血常规示：白细胞计数5.8×109/L，中性粒细胞% 73.1%↑，血小板计数218×109/L，淋巴细胞% 18.8%↓，C 反应蛋白（CRP）81 mg/L↑；肝肾功能指标均正常。予以阿奇霉素0.5 g ivgtt qd 抗感染治疗（3 d），复方甲氧那明胶囊（盐酸甲氧那明12.5 mg+那可丁7 mg+氨茶碱25 mg+马来酸氯苯那敏2 mg）2 粒bid po镇咳（3 d），氨溴索30 mg iv qd 化痰治疗（3 d）。12 月31 日患者仍觉胸闷心悸、乏力，活动后明显加重，至急诊就医，对症予以阿兹夫定5 mg qd po 行抗病毒治疗。2023年1 月3 日患者胸闷心慌较前加重，肝功能检测示肝酶水平升高[谷丙转氨酶（ALT）151 IU/L↑，谷草转氨酶（AST）99 IU/L↑，碱性磷酸酶（ALP）190 IU/L↑]，遂停用阿兹夫定。血常规：白细胞计数7.07×109/L，中性粒细胞% 72.7%↑，淋巴细胞% 17.5%↓，血小板计数504×109/L↑，CRP 66 mg/L↑。遂予地塞米松5 mg ivgtt qd 对症治疗，异甘草酸镁注射液100 ml ivgtt qd 保肝。于1 月5 日收治入院，入院西医诊断：①肺部感染；②肝功能不全；③高血压3 级；④高脂血症。中医诊断：①痰湿蕴肺证；②咳嗽病。

患者1 月6 日晨静息状态下手指脉氧99%，血常规示：白细胞计数7.81×109/L，中性粒细胞% 75.1%↑，淋巴细胞% 16.0%↓，血小板计数506×109/L↑，CRP 14 mg/L↑；肝功能提示：ALP 124 IU/L 已恢复到正常值范围（38～126 IU/L），ALT 102 IU/L↑，AST 48 IU/L↑。继续化痰、保肝、抗炎治疗，指导患者进行俯卧位通气。1月7 日胸部CT 提示双肺炎性病变较1 月3 日稍吸收（全肺感染比例减少至2.6%），患者四诊合参中医证属咳嗽病，使用中药饮片7 帖。患者于1 月9 日胸闷心悸较前缓解，乏力、自汗盗汗好转，总体病情较前明显好转，经上级医师同意，准予出院。患者后续于1 月14 日随访，肝功能已恢复正常（ALT 10～64 IU/L, AST 8～40 IU/L），血小板计数进行性下降。

1.2 Paxlovid 可能引起的肝功能不全

患者女，90 岁，BMI 23.44 kg/m2，有帕金森病史多年，平素口服多巴丝肼片、盐酸普拉克索缓释片；既往有腔梗病史，服用阿司匹林。患者2022年12 月25 日无明显诱因下出现发热，Tmax38.6 ℃，伴有咳嗽咳痰，痰少难咳，胸闷气喘，期间患者曾自行服用Paxlovid 进行对症治疗，未发现有任何不适。患者2023年1 月1 日在家突发口吐白沫，伴有胸闷气喘，纳寐差，二便失禁，手指脉氧降至60%左右，遂由救护车送至我院急诊，查血常规示：白细胞计数6.76×109/L，中性粒细胞% 84.8%↑，淋巴细胞% 7.4%↓，淋巴细胞计数 0.50×109/L↓，CRP 173 mg/L↑。肝肾功能示：ALT 371 IU/L↑，ALP 213 IU/L↑，AST 129 IU/L↑，总胆红素10.5 μmol/L↑，胆汁酸11.6 μmol/L↑，肌酐101 μmol/L↑。心功能示：肌酸激酶5 753 IU/L↑，肌酸激酶同功酶（CK MB） 84.2 ng/mL↑，肌红蛋白6 499.8 ng/mL↑，高敏肌钙蛋白I 52.1 pg/mL↑。胸部CT 示：两肺散在炎症，右肺为著，右肺上叶局部小支气管轻度扩张，两肺感染比例小于20%，两侧下叶胸膜增厚黏连。新冠病毒核酸检测阳性，新冠病毒ORF1ab 基因阳性，新冠病毒N 基因阳性。予头孢曲松2 g qd ivgtt抗感染、氨溴索30 mg iv qd 化痰对症处理。患者收入病房治疗，入院西医诊断：①肺部感染；②心功能不全；③肝功能不全；④肾功能不全；⑤帕金森病。中医诊断：①气营两燔证；②咳嗽病。予以异甘草酸镁注射液20 mL ivgtt qd、阿拓莫兰 1 800 ng ivgtt qd 保肝治疗，维生素C 2 g ivgtt qd、维生素B60.2 g ivgtt qd 营养支持，吸氧治疗，同时予以甲泼尼龙40 mg qd 冲击治疗，嘱患者尽量侧卧位。1 月3 日发现患者烦躁不安，大便难排，夜寐尚安，咳嗽咳痰，胸闷，舌淡，苔白，脉细，按照中医温病理论属温病后期——气营两燔证夹杂痰湿蕴肺证，使用中药饮片7 帖。患者1月5日血常规示：白细胞计数7.03×109/L，中性粒细胞% 91.0%↑，淋巴细胞% 4.5%↓，淋巴细胞计数0.32×109/L↓，CRP 99 mg/L↑。肝肾功能示：ALT 和ALP 已恢复至正常值范围（ALT 10 ～64 IU/L；ALP 38～126 IU/L），肌酐97 μmol/L（正常范围53 ～97 μmol/L），AST 118 IU/L↑。心功能示：肌酸激酶737 IU/L↑，CK MB 水平7.7 ng/mL↑，肌红蛋白定量220.3 ng/mL↑。患者1月7 日新型冠状病毒核酸检测阴性，新冠病毒ORF1ab 基因阴性，新冠病毒N 基因阴性。血常规示：白细胞计数5.96×109/L，中性粒细胞% 81.2%↑，淋巴细胞% 9.7%↓，淋巴细胞计数0.58×109/L↓，CRP 20 mg/L↑。肝肾功能示：AST 83 IU/L↑。心功能示：肌酸激酶369 IU/L↑，CK MB 水平5.9 ng/mL↑，肌红蛋白定量154.9 ng/mL↑。1月9 日患者胸部CT 示炎症明显好转（两肺散在炎症，两肺感染比例小于10%，较前片吸收，右肺上叶局部小支气管轻度扩张，两侧下叶胸膜增厚黏连），经上级医师同意，予出院。

2 讨论与结论

第1 例患者于急诊28 日就诊时肝肾功能及血小板计数均正常，使用了阿奇霉素、复方甲氧那明胶囊、氨溴索对症治疗3 d 后效果不佳，病情加重后又至急诊使用阿兹夫定进行抗病毒治疗，依然效果不佳，于我院第3 次就诊时发现肝功能异常和血小板计数升高，考虑可能是药物引起。第2 例患者于家中自行使用Paxlovid 后，出现肝功能异常。同时该患者肾功能、肌酐指标曾出现轻微偏高，但考虑患者病毒性心肌炎，也会影响肌酐指标，因此认为药物引起急性肾功能损害的依据不足。

对于药物使用与不良反应的因果关系评估，主要使用准确性高、使用广泛的诺氏（Naranjo）评估量表[3]。根据该量表，阿兹夫定引起血小板计数升高的量表评分为7 分，阿兹夫定引起肝功能异常的量表评分为5 分，Paxlovid 引起肝功能异常的量表评分为5 分，均属于“很可能”。新冠病毒感染对于呼吸系统、心血管系统有广为人知的危害作用，COVID-19 患者通常有轻度血小板减少症，平均血小板体积（MPV）增加和血小板过度活跃[4]，但病毒感染并不会引起血小板计数升高[4-5]。SARSCoV-2[6-7]引起肝损伤主要包括直接肝毒性或间接肝损伤[8]。COVID-19 患者肝酶异常的模式以AST 水平高于ALT 水平而著称，且主要出现在ICU 中。本研究中报道的两例患者中均未出现严重急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），也并非是ICU 中的病例，同时患者的AST 指标也并没有高于ALT，认为两者的肝功能异常可能是病毒本身引起的结论证据不足[8]。结合阿兹夫定说明书[9]（常见转氨酶水平升高和血小板计数升高的不良反应）和Paxlovid 荟萃分析[10]（偶见肝功能异常的不良反应）的提示，两例病例很可能属于小分子抗病毒药物引起的药物不良反应。

根据国际医学组织理事会（CIOMS）的药物性肝损伤（DILI）的诊断标准认定[3]，第1 例患者属于胆汁淤积型—肝脏生化学检查异常[R＜2，ALT 和ALP 未达到正常值上限（ULN）的5 倍和2 倍]，第2 例患者属于混合型—肝脏生化学检查异常（3＜R＜5，ALP 未达到ULN的2 倍）。根据国际严重不良反应协会（iSAEC）的DILI生化学诊断标准，第2 例患者已符合DILI 的不良反应情况（ALT ≥5×ULN）[3]。对DILI 的因果关系评估中，主要使用RUCAM 评分法[3]，两例患者均大于8 分，有非常可能的相关性。由于治疗新冠病毒性感染的小分子抗病毒药物，之前均有用于艾滋病治疗的临床经验，参照《艾滋病药物性肝损伤中西医协同治疗专家共识》[11]，两例均属于艾滋病药物引起的肝毒性（轻度1～2 级），第1 例患者考虑到已有血小板计数升高的不良反应，临床医生和药师考虑新冠病毒感染进程中本身对凝血功能造成的不良影响，因此予以停药保肝处理。第2 例患者中，考虑到患者的ALT＞5×ULN，AST＞3×ULN，参考FDA药物临床试验中的停药标准，临床医生和药师予以停药保肝处理。

对于肝功能异常的治疗[3]，指南中推荐使用甘草酸制剂联合还原型谷胱甘肽，异甘草酸镁制剂不良反正主要有可能出现低钾血症、水钠潴留、浮肿等假性醛固酮症的危险，药师应及时关注患者的血压和电解质情况。阿拓莫兰长期大剂量使用时主要报道有药疹发生的可能性，药师应密切关注患者的皮肤是否有药疹的出现。

针对两位患者的新冠病毒感染，中药处方参照第十版诊疗方案开具[2]。第1 位患者以清肺排毒汤加减二陈汤进行治疗；第2 位患者以针对气营两燔证的犀角地黄汤进行治疗。除此之外，针对患者前期使用类似艾滋病药物可能造成的不良反应，使用具有保肝作用的赤芍、牡丹皮、黄芩、板蓝根、芸香科类中药进一步改善患者症状。针对患者大便不通的症状，采用通腑泻浊、凉血解毒的思路进行治疗。在此用药过程中，药师和医生应关注患者是否有继发不良反应以及胃肠道不适等症状，并密切监测患者生化指标。

本研究报道和分析肺部感染患者使用新型小分子抗病毒药物可能出现的不良反应以及诊治过程，并通过医生和临床药师共同指导和干预改善患者的不良反应症状，探索建立中西药联合治疗的药学监护模式，为临床安全用药提供保障。

致谢：感谢中医科医生阮铭、朱文华、胡超，规培住院医师傅书山、周德君、陈明，以及护理部团队对上述病例用药监护过程中提供的指导和帮助。