面向临床和卫勤需求的新药、新制剂研究

陆松伟 沈尚竹 尤本明 宋洪杰 王卓 高申

［海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）药剂科 上海 200433］

医院制剂来源于临床一线经验配方或中医经典名方，疗效确切，安全性好，经济适用，能弥补市场上没有相应药品供应的缺陷，有效满足临床药物治疗的需求。一些医院特色制剂经进一步的创新研发，还可转化上市，获得更大的社会和经济效益。医院制剂的生产和研发是医院药学学科建设的重要组成部分，能为学科发展提供有力支撑和持续动力。上海长海医院（以下简称我院）根据国家生物医药产业发展战略规划，长期以来一直瞄准临床治疗需求，积极开展医院制剂生产和基于医院特色制剂的创新转化研究，为医院临床提供了多种效果良好的制剂产品，满足了临床用药需求。

作为一家军队三级医疗机构，军事特色鲜明一直是我院追求的发展目标。因此，我院在开展医院制剂研发的同时，积极开展军队特需药品的研究。针对野战和军事特殊环境下用药的特殊性，运用现代药物递送技术，结合医院临床和军事卫勤两方面的需求，围绕安全性、有效性评价，以及剂型、包装、稳定性、储存条件和携行便利性等开展系列研究，彰显了医院特色和技术优势，整体推进了医院药学学科的建设和发展，并使其水平持续保持在国内和军内先进行列之中。

1 瞄准临床治疗需求，研发医院特色制剂

多年来，我院药剂科本着面向临床、服务临床的理念，与临床各科室紧密合作，瞄准药物治疗需求，研发了多种医院特色制剂，其中品种涉及内科、外科、皮肤科、妇科、儿科、五官科用药，以及手术室的冲洗、消毒、麻醉用药等，剂型则涵盖大型输液、小针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、软膏、霜剂、凝胶剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、口腔膜剂、栓剂、中药注射剂等20 多种剂型。目前，我院拥有120 余个具有医院制剂批准文号的医院制剂品种，满足了临床治疗需求。许多医院制剂已临床应用多年，疗效确切，安全性好，成为临床不可或缺的医院特色制剂，深受临床和患者好评。

如“介入用无水乙醇注射液”，其已有30 多年的临床应用史，用于肿瘤、肝/肾囊肿的介入治疗和神经丛阻滞[1]，具有质量稳定、疗效确切、使用安全等特点。然而，在2006年换发医院制剂批准文号时，该品种因使用了非注射用规格的乙醇作为原料而未能换发文号，不得不停止生产。但该品种临床需求大，市场上又无同类产品，临床迫切要求恢复供应。为此，我院药学科研人员通过大量的文献调研发现，国内没有注射用规格乙醇供应，中国药典也未收载注射用规格的无水乙醇，而《欧洲药典》和《美国药典》均有收载，遂决定对介入用无水乙醇注射液进行质量标准提升，并设计了研究攻关方案。参照《美国药典》方法对医用酒精进行精制，使其在20 ℃时的相对密度不超过0.800 4，相当于按重量计算乙醇含量不少于96.8%，同时控制异丙醇等易挥发相关物质的含量且达到《美国药典》标准。在此基础上，重新制定质量标准，重新进行医院制剂的注册申报。经过近10年的努力，终于在2016年重新获得了介入用无水乙醇注射液的医院制剂批准文号（总制字〔2016〕G510001），恢复了该品种的生产和供应，受到临床赞誉。

“10%川芎注射液”是目前全军唯一在生产的中药注射剂，其有活血行气、祛风止痛的功效，临床上主要用于脑血栓、脑梗死和短暂性脑缺血等治疗，也是我院的医院特色制剂之一。但是，从2003年至今，中药注射剂频现不良反应，并由此饱受争议[2]。在该背景下，我院10%川芎注射液也面临被迫停产。面对临床实际存在的特别是急诊心脑血管疾病患者的治疗需求，我院药学科研人员马上行动起来，从源头药材抓起，规定产地及采收时间，严格控制工艺流程，确保产品质量，同时开展质量标准提升研究，参照中国药典规定，从鉴别、吸光度、pH、有关物质、热原、异常毒性、溶血和凝血指标各方面控制产品质量，增加对产品的高效液相色谱法含量测定项，使每毫升10%川芎注射液含以丁苯酞计的川芎量不少于10.0 μg。其后，我院又在最短的时间内通过了总后勤部的现场验证，10%川芎注射液医院制剂批准文号得以保留，可继续生产供临床使用。

“感冒安颗粒”是我院特色制剂，根据中医理论设计组方，拥有自主知识产权。具有疏散风邪，退热解表的功效。主治感冒发热，恶寒，头痛，咽喉肿痛等因感冒所致上呼吸道感染症状。临床应用30 多年，疗效确切，深受临床医护人员和广大患者赞誉。这次在新冠病毒感染防治中发挥了重要作用。

2 注重临床应用研究，解决军队实际用药需求

针对军事特殊环境，我院药学科研人员研发了多个军用效应明显的医院特色制剂品种，这些制剂还可作为进一步的军特药研发的研究对象。例如，“脱痂软膏”对创面愈合和感染预防的效果较好，能作为烧伤和战创伤皮肤创面愈合用药进行军特药转化研究[3]。“黄连素-新霉素复合溶液”具有抗创面感染和促创面收敛等作用，临床使用效果良好。我院药学科研人员经对该医院制剂的配方和剂型进行改进，研制出一种即时配制用战时烧伤治疗药包，已进入军特药研发阶段。下面介绍2 个军特药研发实例。

实例1：“长效驱蚊霜”。针对热带、亚热带和温带地区单兵防护和生物防控的需求，我院药学科研人员研发了长效驱蚊霜。该产品主要含有广谱抗蚊虫叮咬成分避蚊胺，采用纳米制剂技术制成，其特点包括便于涂抹、使用安全、易洗除和无油腻感等。研究表明，长效驱蚊霜在实验条件下的蚊虫驱避效果长达10 h[4]。长效驱蚊霜已获得国家发明专利（授权号：201110010858.2），并获得军队特需药品新药证书，填补了军特药空白，且已装备部队。在军队单兵防护和生物防控，以及历次特发事件和非战争军事行动（如抗震救灾、西藏和新疆地区维稳、部队援外行动等）中，长效驱蚊霜均发挥了重要作用，获得显著的军事和经济效益，受到部队官兵的一致好评。

实例2：“咖啡因缓释片”。为在可能的连续作战、睡眠剥夺情况下提升军人的军事作业能力，我院药学科研人员参考相关文献[5]研发了咖啡因缓释片。该产品有效作用时间长达12 h[6]，获得国家科技重大专项项目——军队特需药品保密专项资助（课题编号：2008ZXJ09020），并已完成Ⅱ、Ⅲ期临床研究（临床研究批件编号：2009JTL015），现正与某制药公司合作，共同负责中试放大生产研究，即将获批装备部队。

3 形成系列技术储备，促进医院药学学科高质量发展

经过多年的研究和建设，以需求为导向、项目为牵引，目前我院已建有国家中医药管理局批准的中药制剂三级实验室、获中国合格评定国家认可委员会认证的ISO17025 实验室，以及野战与特殊环境下军队特需药品给药系统研究室。同时，围绕药物递送技术开展研究，形成了以水凝胶释药技术、智能释药技术、纳米释药技术为特色的关键技术储备和人才队伍，搭建了高水平技术平台，为医院制剂和军队特需药品研发提供了有力支撑，既提升了医院制剂的质量和水平，又解决了军队医院临床危重、疑难患者救治中的特殊需求，彰显了我院医院药学学科的军事特色。

迄今为止，我院药学科研人员累计研发了10 多个医院特色制剂和军队特需药品，共获国家发明专利38 项，国防发明专利2 项；承担国家科技重大专项项目——军队特需药品保密专项系列课题，获经费支持5 000 余万元。“胃萎灵冲剂”“达克罗宁胃镜胶”和“双氯芬酸贴片”还进一步获得了国家新药证书、生产批文并上市销售。长效驱蚊霜已获得军队特需药品新药证书、生产批文并装备部队，咖啡因缓释片也已获得军队特需药品临床研究批件，为军队特需药品的研发和保障做出了贡献。

当前，随着我院转隶海军，遂行医院船、舰艇长远航卫勤保障、岛礁和基地的任务不断增多，这对我们的卫勤保障能力提出了新的要求。我们将立足我院临床医疗特色和资源，利用现有制剂生产条件和实验室平台，进一步发挥人才团队技术优势，着眼于临床药物治疗需求和海军长远航、大型编队、医院船的药材保障需要，从解决官兵关注、基层急用、战场急需的重难点问题出发，研发或推广使用有利于海军战场环境下战创伤和危急症抢救、消化系统疾病快速救治、皮肤科和五官科疾病防治、单兵外用防护技术增强、单兵携行急救药盒/包配置、战斗力和心理承受力提升等方面的特需药品和特色制剂，提升我院有效遂行海上卫勤保障任务的能力。