胰十二指肠切除术与保留十二指肠的胰头切除术治疗慢性胰腺炎胰头病变的meta分析*

刘东方,王连敏,王 滔,苏 琨,马朝宇,吴 涛

(昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科四病区,昆明 650106)

慢性胰腺炎是多种原因所致胰腺实质和胰管的不可逆慢性炎症损伤,其特征是反复发作的上腹部疼痛伴进行性胰腺内、外分泌功能减退及丧失,从而导致生活质量下降甚至预期寿命缩短,患者罹患胰腺癌的风险也将有所增加[1]。由于胰头的炎性肿大,许多慢性胰腺炎患者需要手术治疗局部并发症,减轻顽固性腹痛,延缓疾病的发展,但不能逆转病理过程。慢性胰腺炎合并胆管梗阻、十二指肠梗阻、假性动脉瘤、大血管侵犯、巨大胰腺假性囊肿、胰瘘和疑有恶变者,应尽早手术治疗[2]。胰十二指肠切除术(pancreatoduodenectomy,PD)中的Whipple术和保留幽门的胰十二指肠切除(pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy,PPPD),以及保留十二指肠的胰头切除术(duodenum-preserving pancreatic head resection,DPPHR)是慢性胰腺炎患者的重要手术治疗选择。传统的PD作为一线治疗方法已使用多年,但其并发症发生率、致死率较高,且患者生活质量下降明显[3-4]。由于PD为多器官切除术,会切除胰腺头部、肝外胆管系统及十二指肠,而十二指肠、肝外胆管系统均不直接参与胰腺的炎症过程,其缺失会导致胰腺内分泌和外分泌功能受损,有学者认为这是过度治疗[5-8]。Beger术和Frey术是DPPHR中的主要技术,但哪种手术方式是治疗慢性胰腺炎胰头病变的最佳选择仍存在争议。为了进一步评估这些手术方法的优缺点,作者进行了meta分析,以期为临床决策提供指导。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索1990年1月至2022年9月间发表的临床对照试验(地区及语言不限),检索数据库为PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMBASE、万方、维普、中国知网、中国生物医学文献数据库。检索关键词包括:“chronic pancreatitis”“pancreatitis”“pancreaticoduodenectomy”“pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy”“Whipple procedure”“PD”“PPPD”“duodenum-preserving”“duodenum-preserving pancreaticoduodenectomy”“Beger procedure”“Frey procedure”“DPPHR”“pancreatic head resection”“慢性胰腺炎”“胰十二指肠切除术”“保留幽门的胰十二指肠切除术”“保留十二指肠的胰头切除术”。

1.2 文献筛选与资料提取

由两位研究者按照纳入与排除标准独立进行文献筛选和资料提取,如遇分歧则通过讨论或由第3位研究者协助解决。对符合纳入标准的文献提取以下信息:(1)被纳入文献的作者与发表时间。(2)试验组与对照组的样本量及具体手术情况。(3)各项结局指标。最后双方交叉核对。本研究方案已在PROSPERO登记,登记号为CRD42022329598。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1纳入标准

(1)研究人群:诊断为慢性胰腺炎的患者。(2)试验组施行DPPHR,对照组施行PD(PD包含Whipple术和PDDD),其中,将PD、Whipple术、PPPD分别作为检索词进行检索,并将研究中提到的PD、Whipple术和PDDD均归入对照组。(3)结局指标:疼痛的缓解、手术相关并发症、术后新发外分泌功能不全、术后新发糖尿病等。(4)研究类型:所有的对照试验,包括随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)和非RCT。

1.3.2排除标准

动物实验、病例报道、综述、病例数少于5例的研究、研究对象未进行手术治疗或经术后病理证实为非慢性胰腺炎患者的研究、重复发表的研究、文献数据缺失或因无法获取全文而未能提取相应数据的研究。

1.4 偏倚风险评价

采用Cochrane Handbook 6.0偏倚风险评估工具(RCT)和纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)工具(非RCT)进行质量评估。

1.5 统计学处理

采用Stata15.1软件进行meta分析。二分类变量采用优势比(odds ratio,OR)作为效应分析统计量;连续型数据采用均数差(mean differen,MD)作为效应分析统计量,各效应量均提供其95%CI。对纳入文献进行异质性检验,若P>0.1;I2<50%,提示无异质性,采取固定效应模型;反之则采取随机效应模型,并分析可能的异质性来源。以P<0.05为差异有统计学意义。对包含大于10个原始研究的meta分析绘制漏斗图[9],并用Egger与Begg检验漏斗图的不对称性。

2 结 果

2.1 检索结果及文献特征

初检共获得相关文献1 347篇,其中311篇来源于PubMed,741篇来源于Embase,295篇来源于Cochrane。去除重复文献914篇,剩余文献通过题目和摘要内容进行初次筛选。排除没有相关干预的文献305篇,排除综述、meta分析等219篇。初筛后确定390篇合格文献,再次进行筛选。排除没有相关干预的文献142篇,排除不可获取全文的文献53篇,排除没有目标结局指标或所需数据缺失的文献178篇。经逐层筛选最终纳入17项研究[10-26],其中包含5项RCT,3项前瞻性非RCT,9项回顾性研究;纳入患者1 332例,DPPHR组700例,PD/PPPD组632例;10项研究比较了PD/PPPD与DPPHR,2项研究同时比较了PD/PPPD、Frey和Beger,见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 质量评估

纳入的5项RCT均参考Cochrane Handbook6.0偏倚风险评估工具进行偏倚风险评估,见图1、2。其他12项非RCT采用NOS进行质量评价,见表2。

图1 偏倚风险图

图2 偏倚风险概述图

表2 质量评价NOS结果

2.3 结果分析

2.3.1术后疼痛缓解

DPPHR组与PD组术后疼痛缓解率比较无明显差异(P=0.198)[10-12,14,16-19,21,23,25-26]。亚组分析结果显示,Frey组与PD组术后疼痛缓解率比较无明显差异(P=0.711)[11,16,25-26];Beger组和PD组术后疼痛缓解率比较无明显差异(P=0.652)[17,21,25],见表3。

表3 meta分析结果

2.3.2术后新发糖尿病

DPPHR组与PD组术后新发糖尿病发生率比较无明显差异(P=0.054)[10-11,13,16-18,21-23,26]。亚组分析结果显示,Frey组术后新发糖尿病发生率明显低于PD组(P=0.005)[11,16,21];Beger组术后新发糖尿病发生率明显低于PD组(P=0.005)[17,21],见表3。

2.3.3术后新发外分泌功能不全

DPPHR组术后新发外分泌功能不全发生率明显低于PD组(P=0.001)[10-11,13,16,18-19,21-23,26]。亚组分析结果显示,Frey组与PD组新发外分泌功能不全发生率比较无明显差异(P=0.142)[11,16,21];Beger组与PD组新发外分泌功能不全发生率比较无明显差异(P=0.595)[21],见表3。

2.3.4术后并发症

DPPHR组与PD组术后并发症发生率比较无明显差异(P=0.068)[10-14,16-20,22-23,25-26]。亚组分析结果显示,DPPHR组与PD组胰瘘发生率比较无明显差异(P=0.788)[10-13,16-19,22-23,26];DPPHR组胃排空延迟发生率明显低于PD组(P=0.001)[11,13,17-19,23,26];DPPHR组与PD组胆瘘发生率无明显差异(P=0.083)[18,23,26],见表3。

2.3.5其他指标

与PD组比较,DPPHR组术中出血量更低[13,18-19,24],手术时间[11,13,16,18-19,23-24]和住院时间[13,16,18,24]更短,差异均有统计学意义(P<0.001),见表3。

2.4 发表偏倚

术后并发症的Egger’s test=0.023,表明可能存在发表偏倚。剩余漏斗图的Egger’s test和Begg’s test值均大于0.05,表明不存在明显发表偏倚,见图3。

A:术后疼痛缓解;B:术后新发糖尿病;C:术后新发外分泌功能不全;D:术后并发症;E:胰瘘。图3 发表偏倚检验漏斗图

3 讨 论

慢性胰腺炎的顽固性腹痛可通过某些有创干预措施来缓解,例如内镜治疗和手术治疗。研究显示[27-28],手术比内镜治疗更能长期缓解疼痛,这可能是因为手术治疗不仅可以通过引流降低胰腺导管高压,还能去除引起神经改变和疼痛的炎性组织[29-30]。目前,治疗慢性胰腺炎的手术方式包括PD/PPPD和DPPHR(包含Beger和Frey等),其原理都在于切除肿大胰头,解除周围组织压迫,改善患者症状。PD/PPPD是治疗胰腺肿瘤、壶腹部肿瘤等的主要术式,可根治性切除病灶。但慢性胰腺炎为良性疾病,切除过多不参与胰腺炎症反应的器官可能导致过度治疗。DPPHR能尽量少地切除周围组织,保留胃、十二指肠、胆管等,对患者术后生活质量的影响较小。DIENER等[13]认为,PD/PPPD和DPPHR均能有效减轻慢性胰腺炎患者的疼痛,但两组间未观察到慢性胰腺炎术后生活质量的差异,DPPHR相比于PD/PPPD不存在优势。BEGER等[31]认为,前者的研究中不同手术方式间存在巨大的异质性,不同组间慢性胰腺炎严重程度的分布存在明显不均匀性;手术后新发糖尿病和外分泌功能不全的数据并非测量术前、术后糖代谢状态和外分泌功能障碍程度的结果;与慢性胰腺炎相关的再手术率存在相互矛盾的记录。哪种手术方式是治疗慢性胰腺炎的最佳选择仍存在较大争议。Beger术和Frey术是DPPHR中的2种主要手术技术,两者不同之处在于Beger术为胰头切除侧与空肠袢行对端吻合术,而Frey术则需纵向切开胰管引流,做胰管空肠侧-侧吻合。有学者认为,Beger与PD相比,能完全缓解大多数患者的疼痛,但无法减少外分泌功能不全;Frey术能够更好地保留患者胰腺外分泌功能,但在大多数情况下不能完全缓解疼痛[32]。有meta分析结果显示,Beger术和Frey术两者与PD相比均能改善生活质量和缓解疼痛,且效果相当[33]。因此,本研究纳入了更多、更新的研究并分别进行亚组分析,以验证和评估这两种相互矛盾的结论。

在术后疼痛缓解率方面,本研究结果显示,DPPHR组与PD组、Frey组与PD组、Beger组和PD组比较均无明显差异,提示胰头的炎症性改变是慢性胰腺炎患者出现顽固性疼痛的重要原因,DPPHR与PD均包括胰头切除,即使切除较少量的胰腺组织,也能达到有效缓解疼痛的目的。DPPHR能保留更多正常的胰腺组织,有利于胰腺功能的保存。本研究结果显示,在新发糖尿病方面,DPPHR组与PD组无明显差异,符合胰腺的解剖及生理特点,因为两种手术方式均为切除胰头病变,而含有B细胞的胰岛主要分布在胰尾。MALFERTHEINER等[34]进行的研究表明,十二指肠在餐后胰腺多肽分泌和释放的调节中起重要作用。DPPHR能更好地保留胰腺外分泌功能,这与本研究结果一致,DPPHR组术后新发外分泌功能不全发生率更低,这有利于促进患者术后消化功能的恢复及生活质量的改善。外科医生尤为关注手术的安全性,SOHN等[35]报道手术致死率低于3%;一项单中心大样本研究[36]报道DPPHR致死率为0.8%。本研究结果显示,DPPHR组与PD组术后总并发症发生率无明显差异(P=0.068)。胰瘘是导致术后出现腹腔大出血等严重并发症的重要危险因素,本研究结果显示,DPPHR组与PD组胰瘘发生率比较无明显差异(P=0.788);DPPHR组胃排空延迟发生率更低(P=0.001)。提示保留胃十二指肠通道连续能降低胃排空延迟的发生,而PD切除胃十二指肠、行消化道改道会损伤胃蠕动,导致十二指肠残端缺血,影响胃窦肌的生理机制。此外,DPPHR组在术中出血量、手术时间、住院时间方面有明显优势。与PD组比较,DPPHR组术中出血量更低,手术时间和住院时间更短,不仅能减少因输血、麻醉带来的各类风险,使高龄或既往基础疾病患者获得更多的手术机会,降低治疗费用,减轻患者经济负担,提高医疗资源利用率,对减少院内感染的发生也至关重要。

本研究仍存在一定局限性。纳入的研究大多数为外国研究,纳入人群多是由酒精引起的慢性胰腺炎患者,而我国慢性胰腺炎的主要病因与其并不相同,研究人群可能存在异质性;不同中心在外科医生技术成熟度、手术经验、手术技巧、手术偏好方面存在差异,可能影响手术的疗效和安全性;疼痛等主观指标来自患者的自我描述,个体之间对疼痛的体验有较大差异,虽然采用了综合疼痛评估工具,但仍可能存在不一致、不充分的地方,引起偏倚。未来仍需要更多高质量的临床研究,尤其是符合我国实际的高质量临床研究。

综上所述,对于具有手术指征的慢性胰腺炎患者,DPPHR手术是安全有效的手术方式。DPPHR与PD/PPPD在疼痛缓解、术后新发糖尿病、术后并发症方面无明显差异;但DPPHR在术后新发外分泌不足、胃排空延迟、术中出血量、手术时间、住院时间方面具有一定优势。DPPHR中的Beger术和Frey术在安全性和有效性方面无明显差异,如何选择应依据患者的具体情况(如是否合并胰管结石、胰管结石的位置等)。