益生菌在炎性肠病预防和治疗中的研究进展

国情文，李瑞华，贺万雄，赵国芬，韩冰

益生菌在炎性肠病预防和治疗中的研究进展

国情文1，李瑞华1，贺万雄2，赵国芬1，韩冰1

1.内蒙古农业大学生命科学学院 麦类种质创新利用自治区高等学校重点实验室，内蒙古呼和浩特 010018；2.内蒙古医科大学第二附属医院创伤骨科C区，内蒙古呼和浩特 010090

炎性肠病是一种由多种因素导致的慢性肠道炎性疾病。目前，我国炎性肠病发病率呈逐年上升趋势，对氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等现有治疗方法存在价格高、安全性低、不良反应明显、治疗作用有限等缺点。研究发现，益生菌在维持肠道微生态平衡、改善肠道屏障功能、调节免疫反应等方面发挥诸多作用。本文对益生菌和肠道菌群、益生菌在炎性肠病预防和治疗中的作用及其机制的研究进展作一综述，为临床防治炎性肠病提供依据。

炎性肠病；肠道屏障；免疫反应；肠道菌群；益生菌

临床上，炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）分为溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD），是一种全球范围内影响人类健康的慢性疾病，其在欧洲和北美的患病率最高[1]。随着经济的发展和人们生活方式的改变，IBD的患病率呈逐年上升趋势。目前，临床上主要采用对氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂治疗IBD，但会产生诸如头痛、免疫功能低下、肝肾毒性、过敏等不良反应[2]。因此，亟需探索更为安全、有效的预防和治疗方法。随着微生态学和免疫学相关研究的不断深入，益生菌在预防和治疗IBD中发挥的作用不断被探究，其有望成为IBD防治领域的重大突破点。本文对益生菌在IBD中的相关研究进展进行综述，为益生菌在IBD防治中的应用提供依据。

1 益生菌概述

益生菌在世界范围内被普遍接受的定义是“当施用足量时对宿主健康有益的活的微生物”。随着益生菌制品对人类肠道健康的积极作用日益凸显，人们对益生菌的需求也逐年增加。益生菌株的分离、筛选及其应用是目前益生菌研究领域的热点。目前益生菌筛选主要根据其对胃酸和胆汁的耐受性、在胃肠黏膜中的定植能力及对病原微生物的竞争性排斥能力来鉴定，具备以下特点的益生菌才能在宿主体内发挥积极作用：①对宿主具有明显益处；②对宿主不具有毒性及病害性，不产生明显不良反应；③进入胃肠道可定植存活；④加入产品中可保持足够量的活菌数，在产品的处理过程中及以一定方式贮存时仍保持活性发挥益生特性。益生菌种类繁多，大致可分为乳杆菌类、双歧杆菌类、革兰阳性球菌类等。研究表明，益生菌和益生菌制剂在多种疾病的防治中发挥作用，可用于治疗腹泻、防治艰难梭菌感染及减少氧化损伤等[3-5]。

2 益生菌、肠道菌群与IBD的关系

肠道正常微生物构成复杂的生态系统肠道菌群，其组成受宿主和环境因素的影响。肠道菌群对维持宿主体内平衡、打破健康与疾病之间的平衡至关重要，在肠道蠕动、肠道黏液产生、肠上皮细胞分化、肠道免疫反应等肠道活动中发挥重要作用，同时在保持肠道健康状态、维持肠道菌群稳态中扮演重要角色。研究表明IBD可引起患者肠道菌群结构的一般性变化，导致肠道菌群的多样性和物种丰度降低[6]。肠道菌群的变化会影响黏膜免疫系统的正常运行，导致功能退化，其与IBD的发生发展联系紧密。研究发现IBD患者肠道菌群中的有害菌种类增多，有益菌种类及含量显著降低，促进肠道菌群平衡的益生菌在IBD治疗中发挥重要作用[7]。

3 益生菌在IBD预防和治疗中的作用

3.1 益生菌在IBD动物模型中的防治作用

Javed等[8]研究表明，婴儿双歧杆菌对三硝基苯磺酸（trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS）诱导的CD样结肠炎起有益作用，给予结肠炎大鼠婴儿双歧杆菌，其临床症状和黏膜结构损害减轻，表明益生菌对黏液杯状细胞和上皮细胞具有保护意义。另有研究发现，两歧双歧杆菌可显著提高大鼠结肠组织中的白细胞介素（interleukin，IL）-10水平，降低IL-1β水平，证实其具有抗炎作用[9]。上述研究表明，婴儿双歧杆菌、两歧双歧杆菌可减轻结肠炎的临床症状。Chae等[10]研究表明，动物双歧杆菌Subsp、乳杆菌BB12和长双歧杆菌亚种可减轻葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导的UC样结肠炎小鼠的临床症状。另一研究表明，德尔布鲁乳杆菌可调控核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路，减轻DSS结肠炎小鼠模型的炎症反应[11]。益生菌菌株的免疫调节特性不同可能是实验条件不同导致的结果。此外，环境条件和微生物群组成也会对细菌特性产生影响。益生菌只有在混合不同菌株的情况下才能获得积极效果。Biagioli等[12]通过研究发现，在两种益生菌混合物中，只有一种益生菌混合物对DSS和TNBS诱导的结肠炎小鼠模型产生有益影响，另一种益生菌混合物可导致结肠炎恶化。

3.2 益生菌在IBD患者中的防治作用

研究表明，布拉酵母菌有助于缓解IBD患者的肠道炎症[13]；发酵乳杆菌可降低UC患者的NF-κB、IL-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平[14]。一项小型儿科非随机试点研究表明，乳酸杆菌GG可改善轻度至中度活动性、稳定的CD患儿的肠道屏障功能和临床症状[2]。Groeger等[15]研究表明，婴儿双歧杆菌35624可降低胃肠道和非胃肠道炎症疾病患者的C反应蛋白和TNF-α水平，但对IBD患者没有特别影响。Matsuoka等[16]研究证实，短双歧杆菌菌株对UC患者具有缓解作用。补充相同益生菌菌株的结果存在差异可能是由细菌的活性及宿主体内存在其他菌株引起的，这也解释为什么菌株混合物较单独使用一种菌株的效果更好。Tamaki等[17]研究表明，长双歧杆菌536可显著降低轻中度UC患者的疾病活动性指数，减少直肠出血，缓解其临床症状。与单独使用益生菌的治疗方法相比，益生菌联合常用抗炎药物的治疗方法更加有效。

3.3 益生菌在IBD相关性癌症中的防治作用

IBD以慢性炎症状态为基础，是恶性肿瘤发生发展的危险因素之一。益生菌菌株对IBD患者肿瘤发生的预防作用是当前的研究热点之一。Kim等[18]基于细胞系和小鼠模型研究发现，促炎可刺激细胞系中乳酸双歧杆菌降低NF-κB的活性；在肿瘤小鼠模型中，乳酸双歧杆菌与NF-κB活性的降低及肿瘤数量和大小的改善情况相关。Bassaganya-Riera等[19]研究与结直肠癌相关的益生菌VSL#3的免疫调节特性，结果发现经VSL#3治疗的小鼠在肿瘤活跃期的恢复时间较短，疾病严重程度较低，VSL#3治疗与TNF-α信使RNA表达升高、肠系膜淋巴结CD4+T细胞中IL-17表达升高及记忆T细胞升高有关。另有研究表明，嗜酸乳杆菌和发酵乳杆菌在结肠癌小鼠模型中具有抗氧化、抗增殖和促凋亡作用[20]。上述研究成果为减少肿瘤细胞的增殖奠定理论基础。益生菌预处理可延缓甚至抑制肿瘤进程。研究发现益生菌在肿瘤的预防和治疗中发挥有益作用，特别是针对结直肠癌术后患者。一项随机、双盲、安慰剂对照研究表明，在结直肠癌术前1d和术后15d给予患者嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、乳酸双歧杆菌和布拉酵母菌，发现其术后肺炎、手术部位感染的发生率降低[21]。Hibberd等[22]给予大肠癌患者双歧杆菌和嗜酸乳杆菌混合物治疗78d，结果患者的肠道菌群组成发生改变，与肿瘤相关的梭杆菌属、消化性链球菌属数量减少。不同的研究方案可产生不同的结果。研究表明在疾病动物模型（包括结肠炎和肿瘤）中，诱导病理状态前进行益生菌预处理的效果较好，表明肠道菌群的分散是基本的保护因素之一。

4 益生菌预防和治疗IBD的作用机制

研究表明益生菌可增强黏膜屏障功能，促进免疫球蛋白A、黏蛋白等的分泌，降低TNF-α和IL-1β等促炎因子水平，抑制IL-10等抗炎因子水平[23]。基于上述研究推测，益生菌对IBD的有益作用可能通过维持肠道微生态平衡、改善肠道屏障功能、调节免疫反应实现。

4.1 益生菌可维持肠道微生态平衡

益生菌产生有益作用的机制之一是维持肠道微生态平衡。多项研究表明，IBD患者的肠道微生态平衡被打破，补充益生菌对其平衡状态的恢复产生重要作用。益生菌主要通过诱导肠道原有益生菌生长增殖、与病原菌竞争黏附位点阻止肠道病原菌增殖，从而对肠道微生物群发挥积极作用。Jeong等[24]研究证实，乳酸杆菌通过与病原菌竞争黏附位点的方式阻止病原菌进入肠道并在肠道中增殖，且可代谢产生短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）等对肠道健康有益的物质，纠正肠道菌群紊乱现象。Mancabelli等[25]研究发现，明串珠菌属和普雷沃菌属同样具有相似的益生功能，可通过代谢产生SCFA维持肠道菌群稳态，肠道中这类菌属的相对丰度降低可能会加重IBD患者的临床症状和炎症反应。研究表明补充不同剂量的双歧杆菌可降低小鼠肠道内炎症因子的分泌，抑制肠道内病原菌的定植和生长，维持肠道菌群稳态[26]。Wong等[27]研究发现益生菌混合物通过调节肠道菌群、加强肠道屏障、抑制IL-6/STAT3信号通路而表现出有益的抗炎作用。研究发现蜡酸芽孢杆菌通过肠道菌群调节肠黏膜屏障中的炎症小体信号通路缓解肠黏膜炎症，减轻小鼠结肠炎[28]。综上，益生菌从多个方面维持肠道微生态平衡，缓解肠道疾病相关症状，其可能是预防和治疗IBD的潜在治疗辅助剂。

4.2 益生菌可改善肠道屏障功能

由黏液层、肠上皮细胞和抗菌物质构成的肠道屏障可防止有害菌入侵而发挥保护肠道作用。Kang等[29]研究显示，在肠道中定植的有益菌的生长和增殖受肠道SCFA浓度影响，益生菌可提高肠道SCFA浓度，促使有益菌大量增殖并与病原菌竞争黏附位点进而修复肠黏膜损伤，防止有害菌入侵。益生菌代谢除分泌SCFA外，还可产生抗菌物质抑制病原微生物的生长和增殖。Mokoena等[30]研究发现，植物乳杆菌及嗜酸乳杆菌可分泌不同种类的抗菌物质，这些物质可降低与胃肠道疾病发生相关病原菌的丰度，使肠上皮细胞免受损害，增强肠黏膜屏障功能，减少消化道疾病的发生。Geirnaert等[31]通过研究益生菌对IBD的治疗效果发现，益生菌通过产生丁酸盐维持肠上皮屏障的完整性；且产生的丁酸盐越多，肠上皮越完整。Cabrera等[32]研究证实，IBD患者的肠上皮细胞凋亡和增殖稳态被打破，患者肠道内发生明显的炎症反应，肠上皮细胞的生长受到抑制，肠道屏障的完整性和功能遭到破坏；益生菌可调节肠上皮细胞的生长，抑制炎症反应，增强肠上皮细胞凋亡状态，恢复稳态，保持肠屏障功能。综上，益生菌通过调节肠道菌群及代谢活动维持肠道屏障的完整性，改善肠屏障功能，达到保护肠道的目的。

4.3 益生菌可调节免疫反应

肠道健康离不开免疫系统和免疫因子的作用，益生菌可分泌抗炎因子，调节免疫反应，刺激上皮细胞、淋巴细胞、树突状细胞等免疫细胞向免疫系统发出信号。Yousefi等[33]研究发现，在肠道健康状态下，宿主和宿主肠道菌群会发生相互作用，调节T细胞亚群，使免疫系统保持平衡；当肠道发生不良反应时，肠道菌群发生变化，免疫系统平衡被破坏，免疫反应受到抑制。一方面，益生菌可影响T细胞的生长和发育，调节免疫反应，维持免疫系统平衡；另一方面，其还可刺激肠道B细胞产生分泌型免疫球蛋白A，增强肠屏障免疫能力[34]。除此之外，益生菌还会影响炎症相关因子的产生。Sierra等[35]研究发现，短双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌和干酪乳杆菌可提高分泌型免疫球蛋白A的浓度，患者血清中的IL-4和IL-10等抗炎因子的浓度在补充益生菌后相对较高，而促炎因子IL-12的浓度相对较低。综上，益生菌通过影响T细胞生长、分泌抗炎因子等调节免疫反应，在IBD的预防和治疗中发挥作用。

5 小结与展望

益生菌或可成为IBD预防或治疗的一种新手段。益生菌在调节肠道菌群结构、调节肠道免疫、减轻肠道炎症反应、增加机体抗氧化能力、降低肠道通透性、增强肠道屏障功能等方面发挥重要作用，影响IBD病理进程。但目前仍有诸多问题亟待解决，如益生菌的给药剂量、给药间隔及疗程等；且其不良反应仍存在争议，多数研究局限于IBD的动物模型，缺乏临床试验研究结果作为支撑。大鼠或小鼠模型被广泛使用，但它们不能完全反映人类疾病。未来需要更多的临床试验进一步探究，使益生菌能更好地应用于临床疾病的防治。

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（2023–03–06）

（2023–08–25）

R574.62

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.25.034

内蒙古自治区科技成果转化项目（CGZH2018122）

赵国芬，电子信箱：guofenzhao @126.com