Wnt信号通路在眼部纤维化疾病中的研究进展

杨月琳，包秀丽

Wnt信号通路在眼部纤维化疾病中的研究进展

杨月琳1，包秀丽2

1.内蒙古医科大学研究生院，内蒙古呼和浩特 010000；2.内蒙古医科大学附属医院眼科，内蒙古呼和浩特 010000

眼部纤维化疾病可直接影响患者的屈光间质透明度，从而导致不可逆视力损害。Wnt信号通路参与细胞的增殖、分化、迁移、凋亡及干细胞更新等过程，其活化与眼部纤维化疾病的发生发展密切相关，而其调节剂可参与眼部纤维化疾病的病理过程。因此，靶向Wnt信号通路有可能为眼部纤维化疾病的治疗提供新的途径。本文对Wnt信号通路及其调节剂在眼部纤维化疾病中的作用机制研究进展进行综述。

Wnt信号通路；眼部纤维化疾病；上皮间质转化

Wnt蛋白是一类分泌型糖蛋白，参与细胞增殖、细胞分化、细胞极性、细胞运动及细胞迁移等过程，在胚胎发育和维持人体组织稳态中起重要作用。Wnt信号通路通过调节肌成纤维细胞的增殖和分化、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的产生及上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）等病理过程，参与肝、肾、心、皮肤等多种器官的纤维化进程。在角膜混浊、晶状体后囊膜混浊（posterior capsular opacification，PCO）、增生型糖尿病性视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）等眼部纤维化疾病中，Wnt信号通路也起重要调节作用。本文对Wnt信号通路及其调节剂在眼部纤维化疾病中的作用机制进行综述。

1 Wnt信号通路概述

Wnt蛋白家族包括19种结构高度保守的配体蛋白，是一类富含半胱氨酸、含有350～400个氨基酸的外分泌型糖蛋白。Wnt蛋白与细胞膜上的卷曲蛋白（frizzled，FZD）受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白（low density lipoprotein receptor-related protein，LRP）5/6受体结合形成复合物，后者与细胞质中的蓬乱蛋白（dishevelled，DVL）结合，激活经典Wnt信号通路和非经典Wnt信号通路，从而介导胞内信号传递[1]。

1.1 经典Wnt信号通路

经典Wnt信号通路即Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路，由胞外信号段、膜段、胞质段和核内段4部分组成。细胞外的Wnt1、Wnt3a、Wnt8与FZD、LRP5/6受体相结合，活化DVL，抑制糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）活性，阻断β-catenin的磷酸化和降解，使胞膜上β-catenin释放、积聚于胞质中，促进β-catenin的核转移；转移入核的β-catenin与转录因子TCF/LEF相结合，调节其下游纤连蛋白、转录因子Twist、锌指转录因子Snai1、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、细胞周期蛋白D1（cyclin D1）和癌基因c-Myc等的表达；经典Wnt信号通路主要参与细胞增殖、细胞分化、细胞迁移、新生血管生成等过程[2]。

1.2 非经典Wnt信号通路

非经典Wnt信号通路即非β-catenin依赖性Wnt信号通路，包括Wnt/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信号通路和Wnt/Ca2+信号通路，其参与细胞极性和细胞迁移的调控。①Wnt/JNK信号通路由Wnt5a、Wnt7、Wnt11与FZD受体结合，促使DVL磷酸化，诱导Rho和Rac家族小GTP酶活化，激活下游JNK，从而调节细胞骨架结构和上皮细胞极化[3]。②Wnt/Ca2+信号通路通过G蛋白释放Ca2+，Wnt蛋白与FZD受体结合，激活磷脂酶C，引起胞浆内Ca2+浓度升高，而Ca2+内流可激活蛋白激酶C和钙调蛋白激酶Ⅱ，钙调蛋白激酶Ⅱ激活转录因子NFAT、TAK1、NLK，转录因子通过协同作用降低细胞内环磷酸鸟苷水平，从而拮抗Wnt/β-catenin/TCF的作用；Wnt/Ca2+信号通路可参与细胞间黏附、细胞骨架重排及胚胎发育等生理病理过程的调节[4]。

2 Wnt信号通路与角膜纤维化

角膜是高度透明的屈光介质，外伤或屈光手术引起的角膜瘢痕是致盲原因之一。角膜创伤修复涉及角膜上皮、基质层和内皮细胞的级联反应，是较复杂的由细胞因子介导的细胞增殖、细胞迁移及ECM重塑过程。角膜上皮细胞修复来源于角膜缘干细胞的再生和迁移，角膜缘干细胞在角膜缘处分化并迁移至中央角膜覆盖创面，当其受损或缺失时，角膜发生纤维化。在角膜创伤修复过程中，角膜上皮细胞和免疫细胞分泌多种细胞因子，介导细胞迁移并黏附于创面上[5]。正常角膜上皮细胞中的Wnt/β-catenin信号通路处于相对静止状态，β-catenin主要表达在正常角膜上皮细胞膜上。当角膜损伤时，Wnt7a在人角膜上皮中央和周围区域的表达迅速增加，在创口边缘处的角膜上皮细胞内可见β-catenin的核转移，上调核内靶基因c-Myc和cyclin D1的表达。说明角膜损伤激活角膜上皮细胞中的Wnt/β-catenin信号通路，促进角膜上皮细胞增殖，抑制角膜上皮细胞凋亡[6]。角膜上皮细胞中的Wnt蛋白还通过非经典Wnt信号通路促进MMP表达，而MMP是降解胶原蛋白、纤连蛋白和弹性蛋白的酶类物质，在角膜创伤愈合中MMP可调节角膜上皮细胞的增殖和迁移。Lyu等[7]研究发现，角膜创伤后Wnt5b和Wnt7a的表达迅速升高，其中Wnt7a可促进角膜上皮细胞增殖。Wnt7a诱导DVL-2与Rac形成复合物，通过DVL/Rac复合物激活JNK；Wnt7a还可通过Rac激活转录因子AP-1受体质粒，而AP-1在核内与JNK相结合，上调MMP-12的表达。体外研究证实，抑制MMP-12的活性可阻断Wnt7a诱导的克隆形成；体内研究表明，MMP-12在角膜损伤早期通过促进角膜上皮细胞的迁移及中性粒细胞的浸润，促进角膜修复、减弱纤维化进程[8]。Wnt抑制因子1（Wnt inhibitory factor 1，WIF-1）可干扰Wnt3a、Wnt4、Wnt5a、Wnt7a、Wnt9a、Wnt11等多种Wnt蛋白的表达，从而抑制经典和非经典Wnt信号通路。WIF-1主要存在于角膜缘中，正常生理状态下WIF-1呈高表达，维持角膜缘上皮干细胞的静止状态；在角膜创伤修复中，WIF-1可通过抑制Wnt信号通路，下调角膜缘上皮干细胞的过度增殖及迁移行为[9]。另有研究发现，外源性JNK抑制剂SP600125可通过抑制Wnt/JNK信号通路，显著减少大鼠角膜创伤修复中角膜纤维化导致的角膜瘢痕形成[10]。综上，靶向抑制Wnt信号通路有可能延缓角膜纤维化的进展，而其具体的作用机制尚需进一步研究阐明。

3 Wnt信号通路与青光眼

原发性开角型青光眼是主要致盲眼病之一。眼压升高的主要原因是房水外流受阻于小梁网（trabecular meshwork，TM）和Schlemn管系统，分子水平上可见ECM沉积于TM中并形成交联的肌动蛋白网，TM细胞变得僵硬，阻滞TM引流通道，使房水外流阻力增加、眼压升高[11]。在动物和体外实验中，分泌型卷曲相关蛋白1（secreted frizzled-related protein 1，SFRP1）和Dickkopf相关蛋白1（Dickkopf-related protein 1，DKK1）均可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路而升高眼压，但目前Wnt/β-catenin信号通路维持眼压的机制尚不明确。正常人TM组织中表达功能性Wnt信号通路，而人青光眼TM组织中SFRP1表达升高，β-catenin表达降低。细胞实验研究表明，低水平β-catenin能抑制TM细胞增殖并减少细胞间连接，而人TM细胞间连接减弱也会引起细胞凋亡和细胞衰老，导致青光眼持续发展[12]。Webber等[13]研究发现，在人TM细胞中，Wnt/β-catenin信号通路与转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β2/Sma和Mad相关蛋白（Sma- and Mad-related protein，Smad）4信号通路存在相互作用，β-catenin与Smad4形成复合物并作用于蛋白结合位点，抑制上述信号通路的活性。Wnt/β-catenin信号通路负反馈调节TGF-β2而促进ECM，青光眼患者TM中SFRP1和TGF-β2的表达均升高，提示SFRP1通过抑制Wnt/β-catenin信号通路、促进TGF-β/Smad信号通路，促进TM纤维化进程和青光眼的发展。

青光眼患者房水和TM组织中的DKK1表达水平升高，Wnt蛋白激动剂可抑制糖皮质激素受体，促进ECM分泌，而DKK1可增强人TM细胞中糖皮质激素受体的表达。研究表明，人TM细胞通过腺病毒转染Wnt3a，Wnt3a过表达可降低糖皮质激素诱导的小鼠高眼压，其作用机制可能是Wnt蛋白促进核内β-catenin和糖皮质激素受体形成复合物，该复合物可恢复DNA/组蛋白修饰酶的活性，从而抑制糖皮质激素反应的基因表达，包括上调ECM和抗炎因子，或抑制炎症前因子等，从而抑制TM组织的纤维化进程，表明经典Wnt信号通路的活化可有效降低糖皮质激素引起的高眼压[14]。

4 Wnt信号通路与PCO

PCO是白内障摘除术后晶状体囊袋内残留的晶状体上皮细胞（lens epithelial cell，LEC）增殖、分化为肌成纤维细胞并迁移至后囊膜视轴区，与分泌的ECM形成纤维斑块，是白内障摘除术后影响视力的最主要远期并发症。TGF-β2/Smad2/Smad3信号通路参与调控LEC的迁移、诱导EMT的发生，是PCO发生发展的关键环节[15]。目前研究认为，TGF-β/Smad及Wnt/β-catenin信号通路相互作用调控晶状体囊膜纤维化过程，推测阻断其交互作用的关键靶点可预防、减轻晶状体囊膜的纤维化[16]。Chong等[17]研究发现，在TGF-β2诱导的前囊膜混浊中，LEC过表达Wnt5a、Wnt5b、Wnt7b、Wnt8、Wnt8b和FZD受体，同时诱导β-catenin发生核转移，促进E-钙黏蛋白介导的细胞间黏附减弱；而非经典Wnt信号通路可活化DVL、小GTP酶和JNK信号级联反应，促进细胞骨架重排，从而促进EMT和纤维化，提示经典和非经典Wnt信号通路均参与TGF-β诱导的EMT和晶状体纤维化斑块的形成。研究发现Wnt3a的过表达可激活Wnt/β-catenin信号通路，抑制LEC中的E-钙黏蛋白水平，上调间充质标志物纤连蛋白和α-平滑肌肌动蛋白的表达水平，胞浆内β-catenin发生核转移，核内c-Myc和cyclin D1过表达，诱导LEC增殖、ECM合成及EMT，从而促进PCO[18-19]。而DKK1可通过阻断Wnt3a/β-catenin信号通路有效减缓晶状体组织的纤维化进程，发挥预防PCO的作用，在动物模型中，DKK1的表达上调对纤维化有明显的抑制作用[20]。研究还发现，姜黄素可抑制Wnt3a过表达诱导的Wnt/β-catenin信号通路活化，下调下游靶蛋白cyclin D1和c-Myc表达，进而抑制人LEC增殖[21]。推测Wnt蛋白（特别是Wnt3a）可能在PCO的发病机制中发挥重要作用，靶向Wnt3a可能是一种延缓PCO发生的潜在治疗方式。

5 Wnt信号通路与增生性视网膜疾病

视网膜作为眼球内部重要的感光结构，是视觉形成的初始部位。常见的视网膜疾病如增生性玻璃体视网膜病变（proliferative vitreoretinopathy，PVR）、PDR等均可导致玻璃体、视网膜前或视网膜下产生伴有或不伴有新生血管的纤维膜。

5.1 Wnt信号通路与PVR

PVR是孔源性视网膜脱离、外科手术和眼外伤后发生的可致盲纤维性并发症，其主要特征是在视网膜前和视网膜下产生具有收缩特性的纤维细胞膜[22]。研究表明PVR膜的细胞成分主要包括视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）细胞、肌成纤维细胞、成纤维细胞、胶质细胞、巨噬细胞及大量ECM；RPE细胞发生EMT，细胞与细胞间的黏附、顶端–基底细胞极性丧失，转化为肌成纤维细胞，促进细胞的增殖、迁移，导致大量ECM分泌沉积，是PVR膜形成的关键环节[23]。RPE细胞中的P-钙黏蛋白可隔绝β-catenin，维持细胞与细胞间的黏附连接[24]。Chen等[25]发现破坏RPE细胞连接复合体可激活RPE细胞中的Wnt/β-catenin信号通路进而发生EMT，而表皮细胞生长因子（epidermal growth factor，EGF）和成纤维细胞生长因子则通过Wnt信号通路增强PRE细胞的增殖能力。研究还发现抑制Wnt信号通路可阻止TGF-β1激活其下游转录因子，干扰TGF-β1诱导PRE细胞EMT过程，不过其作用有限。在EMT过程中，MMP-2和MMP-9通过破坏基底膜中的胶原组织，促进RPE细胞发生增殖和迁移。Ma等[26]研究证实，甲基转移酶METTL3可下调MMP-9的表达并抑制ARPE-19细胞的增殖、迁移，进而抑制PVR的发生发展。β-catenin抑制剂FH535可抑制RPE细胞生长，阻止去分化的PRE细胞的增殖、迁移，抑制其在I型胶原基质中形成纤维膜，防止牵引性视网膜脱离[27]。Zhang等[28]在PVR兔眼研究中发现，RPE细胞中的GSK-3β表达下调，通过磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信号通路及Wnt/β-catenin信号通路调控EMT过程并转化为肌成纤维细胞，上调α-平滑肌肌动蛋白的表达，提示GSK-3β可能是RPE细胞发生EMT的负调节剂。综上，RPE细胞可能通过经典Wnt信号通路介导EMT，从而参与PVR膜的发生。

5.2 Wnt信号通路与PDR

PDR的组织病理学特征是视网膜前形成纤维血管增殖膜[29]。缺氧和炎症损害可释放细胞因子诱导细胞增殖、ECM沉积及新生血管的形成，是糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）发展为PDR的关键病理分子机制，白细胞黏附、周细胞丢失、无细胞毛细血管和微血管瘤增多、血管阻塞进展、血管渗漏加重、黄斑水肿、新生血管长入玻璃体腔，并与其旁的周细胞发生纤维化形成的具有收缩性的纤维血管膜可导致牵引性视网膜脱离和严重视力下降[30-31]。Wnt信号通路的异常调节与DR的发展有关。非增生性DR患者视网膜中的β-catenin总含量明显高于非DR患者[32]。细胞研究证实，过表达视网膜细胞中的Wnt3a或转染Ad-S37A激活突变β-catenin，均可上调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、核因子κB和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，促进活性氧自由基的生成；同时在动物实验中发现，玻璃体腔应用Ad-S37A载体可诱导正常鼠视网膜VEGF、核因子κB、TNF-α的表达，促进硝基酪氨酸蛋白水平升高，提示视网膜内Wnt信号通路异常在DR病变中发挥作用[33]。Lee等[34]研究发现，LRP6的单克隆抗体Mab2F1可减轻高糖诱导的VEGF、细胞间黏附分子-1、TNF-α的表达。一方面，Mab2F1抑制人RPE细胞中Wnt3a诱导的LRP6水平升高及β-catenin在胞内蓄积，减弱高糖诱导的Wnt/β-catenin信号通路激活及cyclin D1、c-Myc过度表达；另一方面，Mab2F1抑制Wnt1诱导的TCF/β-catenin活性，推测Mab2F1可能通过调控经典Wnt信号通路调节DR的纤维化进程。高糖可激活RPE细胞中由Wnt信号通路诱导TCF/LEF的靶蛋白结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）过表达，促进ECM沉积、纤维化及新生血管生成。在大鼠玻璃体内注射VEGF可促进视网膜内皮细胞、CTGF、TGF-β1和纤连蛋白转录，并诱导目标蛋白表达；同时研究还发现，VEGF和CTGF之间存在负反馈调节机制，血管内皮产生的VEGF上调CTGF后，CTGF水平升高反而抑制VEGF的产生，提示VEGF和Wnt信号通路交互作用调节机制可推动PDR由血管生成期向纤维化期转变[35-36]。综上，Wnt信号通路可通过参与调节VEGF、纤维化因子和各种炎症因子，推动PDR的发生发展。

Zhou等[37]研究发现，过表达DKK1可显著抑制ARPE-19细胞中β-catenin和cyclin D1的表达，抑制ARPE-19细胞的增殖和迁移。糖尿病鼠和OIR鼠的玻璃体腔内注射DKK1可减轻其视网膜炎症，降低血管渗漏，抑制新生血管的形成。与对照组或未并发DR的糖尿病患者相比，DR患者血清中的DKK1水平降低[38]。在低氧条件下，RPE细胞中的DKK2表达显著升高。Zhao等[39]研究表明，敲除DKK2基因，Wnt/β-catenin信号通路的激活受到抑制，从而抑制缺氧诱导因子-1α和VEGF生成。提示DKK对DR的治疗具有潜在价值。此外，几种Wnt信号通路抑制剂通过抑制Wnt蛋白及其下游靶基因的表达，延缓动物模型中DR的病理改变。SERPINA3K是一种胞外丝氨酸蛋白酶抑制剂（serine protease inhibitor，Serpin），其主要在视网膜中表达。SERPINA3K可通过抑制DR和经高糖处理细胞中Wnt3a/β-catenin信号通路的激活，下调CTGF表达，抑制糖尿病鼠视网膜中ECM产生、纤维生长和血管形成，进而抑制DR纤维化改变[40]。色素上皮细胞衍生因子（pigment epithelium-derived factor，PEDF）是一种具有免疫调节、细胞保护、细胞分化、抗纤维化作用的分泌性非抑制性Serpin。在DR患者的房水和玻璃体液及DR动物模型中，PEDF水平降低，同时PEDF可减弱Wnt3a诱导的人视网膜内皮细胞和周细胞中LRP6磷酸化和β-catenin核转位[41]。

6 小结与展望

目前，眼部纤维化疾病的治疗方法较多，但这些治疗方法都有其自身的特点和局限性。Wnt信号通路参与EMT发生和ECM沉积，是眼部纤维化疾病的重要病理调节机制，Wnt蛋白、多种Wnt信号通路的转录因子及抑制剂均参与调节眼部纤维化疾病的发生发展。尽管Wnt信号通路下游信号分子在纤维化形成中的作用机制尚不明确，但多项研究提示，Wnt信号通路抑制剂在眼部纤维化疾病中具有不同作用，联合使用靶向Wnt信号通路的药物可能是一种有效的抗纤维化治疗策略。

[1] HAYAT R, MANZOOR M, HUSSAIN A. Wnt signaling pathway: A comprehensive review[J]. Cell Biol Int, 2022, 46(6): 863–877.

[2] KATOH M. Multi-layered prevention and treatment of chronic inflammation, organ fibrosis and cancer associatedwith canonical Wnt/β‑catenin signaling activation (Review)[J]. Int J Mol Med, 2018, 42(2): 713–725.

[3] HU H H, CAO G, WU X Q, et al. Wnt signaling pathway in aging-related tissue fibrosis and therapies[J]. Ageing Res Rev, 2020, 60: 101063.

[4] WANG H, ZHANG R, WU X, et al. The Wnt signaling pathway in diabetic nephropathy[J]. Front Cell Dev Biol, 2022, 9: 701547.

[5] BARRIENTEZ B, NICHOLAS S E, WHELCHEL A, et al. Corneal injury: Clinical and molecular aspects[J]. Exp Eye Res, 2019, 186: 107709.

[6] NAKATSU M N, DING Z, NG M Y, et al. Wnt/ β-catenin signaling regulates proliferation of human cornea epithelial stem/progenitor cells[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2011, 52(7): 4734–4741.

[7] LYU J, JOO C K. Expression of Wnt and MMP in epithelial cells during corneal wound healing[J]. Cornea, 2006, 25(10 Suppl 1): S24-S28.

[8] WOLF M, MALTSEVA I, CLAY S M, et al. Effects of MMP12 on cell motility and inflammation during corneal epithelial repair[J]. Exp Eye Res, 2017, 160: 11–20.

[9] POGGI L, CASAROSA S, CARL M. An eye on the Wnt inhibitory factor Wif1[J]. Front Cell Dev Biol, 2018, 6: 167.

[10] SHI L, CHANG Y, YANG Y, et al. Activation of JNK signaling mediates connective tissue growth factor expression and scar formation in corneal wound healing[J]. PLoS One, 2012, 7(2): e32128.

[11] BUFFAULT J, LABBÉ A, HAMARD P, et al. The trabecular meshwork: Structure, function and clinical implications. A review of the literature[J]. J Fr Ophtalmol, 2020, 43(7): e217–e230.

[12] MORGAN J T, RAGHUNATHAN V K, CHANG Y R, et al. Wnt inhibition induces persistent increases in intrinsic stiffness of human trabecular meshwork cells[J]. Exp Eye Res, 2015, 132: 174–178.

[13] WEBBER H C, BERMUDEZ J Y, SETHI A, et al. Crosstalk between TGFβ and Wnt signaling pathways in the human trabecular meshwork[J]. Exp Eye Res, 2016, 148: 97–102.

[14] SUGALI C K, RAYANA N P, DAI J, et al. The canonicalWnt signaling pathway inhibits the glucocorticoid receptor signaling pathway in the trabecular meshwork[J]. Am J Pathol, 2021, 191(6): 1020–1035.

[15] SUN Y, XIONG L, WANG X, et al. Autophagy inhibitionattenuates TGF-β2-induced epithelial-mesenchymal transition in lens epithelial cells[J]. Life Sci, 2021, 265: 118741.

[16] CHEN X, YAN H, CHEN Y, et al. Moderate oxidative stress promotes epithelial-mesenchymal transition in the lens epithelial cells via the TGF-β/Smad and Wnt/ β-catenin pathways[J]. Mol Cell Biochem, 2021, 476(3): 1631–1642.

[17] CHONG C C, STUMP R J, LOVICU F J, et al. TGFbeta promotes Wnt expression during cataract development[J]. Exp Eye Res, 2009, 88(2): 307–313.

[18] BAO X L, SONG H, CHEN Z, et al. Wnt3a promotes epithelial-mesenchymal transition, migration, and proliferationof lens epithelial cells[J]. Mol Vis, 2012, 18: 1983–1990.

[19] LIU T, ZHANG L, WANG Y, et al. Dickkopf-1 inhibits Wnt3a-induced migration and epithelial-mesenchymal transition of human lens epithelial cells[J]. Exp Eye Res, 2017, 161: 43–51.

[20] KLAVDIANOU K, LIOSSIS S N, DAOUSSIS D. Dkk1: A key molecule in joint remodelling and fibrosis[J]. Mediterr J Rheumatol, 2017, 28(4): 174–182.

[21] 包秀丽, 刘婷婷, 张海涛, 等. 姜黄素通过Wnt/ β-catenin信号通路抑制晶状体上皮细胞增殖的实验研究[J]. 天津中医药, 2016, 33(12): 745–749.

[22] MUDHAR H S. A brief review of the histopathology of proliferative vitreoretinopathy (PVR)[J]. Eye (Lond), 2020, 34(2): 246–250.

[23] FEIST R M J R, KING J L, MORRIS R, et al. Myofibroblast and extracellular matrix origins in proliferative vitreoretinopathy[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2014, 252(2): 347–357.

[24] YANG X, CHUNG J Y, RAI U, et al. Cadherins in the retinal pigment epithelium (RPE) revisited: P-cadherin is the highly dominant cadherin expressed in human and mouse RPE in vivo[J]. PLoS One, 2018, 13(1): e0191279.

[25] CHEN H C, ZHU Y T, CHEN S Y, et al. Wnt signaling induces epithelial-mesenchymal transition with proliferation in ARPE-19 cells upon loss of contact inhibition[J]. Lab Invest, 2012, 92(5): 676–687.

[26] MA X, LONG C, WANG F, et al. METTL3 attenuates proliferative vitreoretinopathy and epithelial-mesenchymal transition of retinal pigment epithelial cells via Wnt/ β-catenin pathway[J]. J Cell Mol Med, 2021, 25(9): 4220–4234.

[27] UMAZUME K, TSUKAHARA R, LIU L, et al. Role of retinal pigment epithelial cell β-catenin signaling in experimental proliferative vitreoretinopathy[J]. Am J Pathol, 2014, 184(5): 1419–1428.

[28] ZHANG C, SU L, HUANG L, et al. GSK3β inhibits epithelial-mesenchymal transition via the Wnt/β-catenin and PI3K/Akt pathways[J]. Int J Ophthalmol, 2018, 11(7):1120–1128.

[29] KORHONEN A, GUCCIARDO E, LEHTI K, et al. Proliferative diabetic retinopathy transcriptomes reveal angiogenesis, anti-angiogenic therapy escape mechanisms, fibrosis and lymphatic involvement[J]. Sci Rep, 2021, 11(1): 18810.

[30] XIA H Q, YANG J R, ZHAGN K X, et al. Molecules related to diabetic retinopathy in the vitreous and involved pathways[J]. Int J Ophthalmol, 2022, 15(7): 1180–1189.

[31] ANTONETTI D A, SILVA P S, STITT A W. Current understanding of the molecular and cellular pathology of diabetic retinopathy[J]. Nat Rev Endocrinol, 2021, 17(4): 195–206.

[32] CHEN Q, MA J X. Canonical Wnt signaling in diabetic retinopathy[J]. Vision Res, 2017, 139: 47–58.

[33] ZHOU T, HU Y, CHEN Y, et al. The pathogenic role of the canonical Wnt pathway in age-related macular degeneration[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010, 51(9): 4371–4379.

[34] LEE K, HU Y, DING L, et al. Therapeutic potential of a monoclonal antibody blocking the Wnt pathway in diabetic retinopathy[J]. Diabetes, 2012, 61(11): 2948–2957.

[35] KUIPER E J, HUGHES J M, VAN G R J, et al. Effect of VEGF-A on expression of profibrotic growth factor and extracellular matrix genes in the retina[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2007, 48(9): 4267–4276.

[36] KUIPER E J, ROESTENBERG P, EHLKEN C, et al. Angiogenesis is not impaired in connective tissue growth factor (CTGF) knock-out mice[J]. J Histochem Cytochem, 2007, 55(11): 1139–1147.

[37] ZHOU J, JIANG J, WANG S, et al. DKK1 inhibits proliferation and migration in human retinal pigment epithelial cells via the Wnt/β-catenin signaling pathway[J]. Exp Ther Med, 2016, 12(2): 859–863.

[38] CHEN Y, HU Y, ZHOU T, et al. Activation of the Wnt pathway plays a pathogenic role in diabetic retinopathy in humans and animal models[J]. Am J Pathol, 2009, 175(6): 2676–2685.

[39] ZHAO Y, WU B, LIU Y, et al. Knockdown of dickkopf2 inhibits vascular endothelia growth factor expression through the Wnt/β-catenin signaling pathway in human retinal pigment epithelial cells under hypoxic conditions[J]. Exp Ther Med, 2018, 15(4): 4056–4060.

[40] ZHANG B, ZHOU K K, MA J X. Inhibition of connective tissue growth factor overexpression in diabetic retinopathy by SERPINA3K via blocking the Wnt/ beta-catenin pathway[J]. Diabetes, 2010, 59(7): 1809–1816.

[41] PARK K, LEE K, ZHANG B, et al. Identification of a novel inhibitor of the canonical Wnt pathway[J]. Mol Cell Biol, 2011, 31(14): 3038–3051.

（2023–03–14）

（2023–08–25）

R772

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.25.032

内蒙古自治区自然科学基金项目（2019MS08116）；内蒙古自治区卫生健康科技计划项目（202201240）

包秀丽，电子信箱：ophbaxili@hotmail.com