穴位贴敷治疗慢性阻塞性肺疾病疗效的Meta 分析和Grade 评价*

王梁敏，唐玲，石明杰，季坤，郭淑娟，徐婧，白梅，赵丹丹

（1.北京中医药大学东方医院呼吸热病科，北京 100078；2.北京中医药大学东方医院护理部，北京 100078；3.北京中医药大学，北京 100029；4.北京中医药大学东方医院药学部，北京 100078）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是因个体易感性及暴露于有害气体或颗粒导致的以咳嗽、咳痰、进行性呼吸困难加重为特征的慢性气道炎症性疾病[1]，具有高患病率、高致残率及高病死率[2-4]，给家庭、社会造成严重影响。COPD 防治[1]以稳定病情、减少急性加重、预防并发症为目标。西医以使用支气管扩张剂、糖皮质激素为主，虽可明显改善患者的急性症状，但因各种原因导致患者依从性不高，整体疗效欠佳。据研究证实[5]，针灸、艾灸、穴位贴敷等中医外治技术对COPD 的防治有一定疗效，尤其穴位贴敷因简单、便捷、疗效显著、不良反应小被大众所认可。近年来关于穴位贴敷治疗COPD 的研究颇多，但多数研究样本量少、存在高偏倚风险、联合其他中医技术或护理措施等，导致其确切疗效、安全性存在较大争议[6]。研究仅收集穴位贴敷治疗COPD的随机对照试验进行Meta 分析和Grade 评价，以客观、准确评价其临床疗效和安全性。

1 文献资料及研究方法

1.1 检索资料计算机检索中文数据库：中国知网（CNKI）、万方数据库（WF）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP），英文数据库：Pubmed、Cochrane library、Embase、Web of science。中文检索词包括：“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“穴位贴敷”“贴敷”“穴位贴敷治疗”“穴位贴敷疗法”，英文检索词包括：“Chronic obstructive pulmonary disease”“COPD”“Acupoint application”“Plastering”“Acupoint application therapy”，检索时间各数据库自建库至2022 年9 月31 日。

1.2 纳入标准1）研究对象为确诊的COPD 患者。2）干预措施：治疗组给予中药穴位贴敷（包括冬病夏治三伏贴、伏九贴敷、方药贴敷等，不限制贴敷时间及穴位）联合常规西医治疗，对照组给予常规西医治疗（包括氧疗、吸入剂、抗生素、茶碱类平喘药物）或加用安慰剂。3）研究设计为穴位贴敷治疗COPD 的随机对照研究（RCT），仅限于中、英文。4）结局指标：总有效率（TE）、中医证候积分、肺功能[第一秒用力呼气量占预计值的百分比（FEV1%）、第一秒用力呼气量/最大肺活量比值（FEV1/FVC）]、血气分析[动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）、呼吸相关量表（BODE 指数、CAT 评分]、急性加重次数及不良反应，各项指标均从原始研究中获得。

1.3 排除标准1）联合其他治疗及护理措施，如中药汤剂、颗粒、穴位按摩、艾灸、耳穴埋豆（籽）、中药塌渍、穴位注射、中药热奄包、揿针、肺康复等。2）综述、经验总结、学位论文、会议论文、个案、理论探讨。3）系统评价和Meta 分析。4）无对照组、前后自身对照。5）合并其他疾病，如支气管哮喘、支气管扩张等。

1.4 文献筛选及数据提取使用EBM AI-Reviewer文献管理软件，由两名研究员背对背严格按照纳入、排除标准进行文献筛选，双方交叉核对，存在异议时沟通解决，仍有异议请第三方处理，确定最终纳入文献。设计统一Excel 表格提取最终文献资料，提取内容包括：第一作者信息、病例数、治疗组及对照组干预措施、贴敷取穴、疗程、贴敷药物、结局指标。

1.5 文献风险偏倚评估按照Cochrane Revman 5．3 对纳入的随机对照研究进行偏倚风险评估。条目主要包括随机序列的产生、分配隐藏、对受试者和干预提供者施盲、对结果评价者施盲、结果数据不完整、选择性报告、其他偏倚，这7 项偏倚风险条目按“低偏倚风险”“高偏倚风险”“风险不清楚”进行评价。

1.6 Meta 分析Meta 分析使用Review Manager 5．3软件进行，二分类变量采用比值比（OR）作为效应量，连续性变量采用均差（MD）为合并效应值，各效应量（值）均设置95%可信区间（CI）及P 值。研究的异质性通过P 及I2进行判断，若P＞0．10，I2＜50%时，表明组间异质性小，无统计学异质性，采用固定效应模型；若P≤0．10，I2≥50%时，表明组间存在明显异质性，分析异质性来源，并进行亚组分析，异质性仍较大采用随机效应模型。纳入研究文献大于10 篇时，采用漏斗图做发表偏倚分析。

1.7 Grade 分级Meta 分析的结局指标证据质量使用Grade 系统进行评价，将证据质量分为高（总分≥0 分）、中（总分-1 分）、低（总分-2 分）、极低（总分≤-3 分）4 级。虽基于RCT 得出的证据被认为是高质量，但该类证据会受到以下因素影响而降低：研究的局限性；研究结果的不一致；不能确定是否为直接证据；可信区间较宽；报告发表存在偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果根据检索策略共筛选出2626 篇中英文文献，按照纳排标准，经阅读题目和摘要初筛、阅读全文复筛，最终纳入16 篇中文文献，文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 研究基本特征及结局评价本次共纳入16 项[7-22]临床随机对照试验，研究对象1 500 例，其中治疗组751 例，对照组749 例，发表时间在2009-2021 年之间。其中11 项[7-11，14-15，17-18，21-22]研究报道TE，14 项[7-19，22]研究报道肺功能（其中，12 项[7-10，12-16，18-19，22]为FEV1%、9 项[7，10-13，15，17-18，22]为FEV1/FVC），3 项[10，13，19]研究报道血气分析（PaO2、PaCO2），2 项[11-12]研究报道SGRQ，3 项[12，14，18]研究报道BODE 指数，6 项[8，10，15-16，19-20]报道CAT 评分，8 项[7，9，12，15-16，18，20-21]报道急性加重次数，8 项[8-12，15-16，19]报道不良反应。纳入研究文献基线具有可比性，研究基本特征及结局评价见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included literatures

2.3 方法学质量评价对16 项研究进行方法学质量评价结果如下：1） 随机序列产生，16 项研究均提及随机，其中2 项研究[12-13]采用计算机随机，9 项研究[8-11，14-15，18-19，21]采用随机数字表法，为低偏倚风险；1 项[20]采用就诊顺序，为高偏倚风险；其余项研究仅提及随机，但未描述随机方法，为风险不清楚。2）分配隐藏，1 项研究[15]提及采用信封法，2 项研究[12-13]采用计算机，为低偏倚风险；其余均未提及随机隐蔽，为风险不清楚。3）对受试者和干预提供者施盲、对结果评价者施盲，2 项研究[8，12]采用双盲，为低偏倚风险；其余研究均未提及盲法及安慰剂对照，为风险不清楚。4）不全结局数据：8 项研究[7，10-11，14-15，17，20-21]无脱落数，4 项研究[8，16，18-19]报告了脱落数，并详细说明了脱落原因，属于低偏倚风险；2 项研究[9，12]仅报道了脱落数，1 项研究[13]结果显示有脱落但未报道，1 项研究[22]未报道组别的病例数，属于高偏倚风险。5）选择性报告，1 项研究[20]报告发生不良反应，但未具体报道发生详情，为高偏倚风险；其余项研究均报告所有结局指标，为低偏倚风险。6）无法判断纳入文献其他偏倚是否存在，故评为风险不清楚。文献质量评价结果见图2。

图2 纳入文献的偏倚风险评估Fig.2 Bias risk assessment of included study

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 TE 比较11 篇[7-11，14-15，17-18，21-22]文献涉及TE比较，无统计学异质性（P=0.31，I2=15%），采用固定效应模型，结果显示：穴位贴敷联合西医治疗的TE优于西医治疗，差异有统计学意义[OR=4.68，95%CI（3.36，6.53），P＜0.000 01]。为明确穴位贴敷的疗程长短对COPD 总有效率的影响，按照时间进行亚组分析，各组均无统计学异质性，结果显示：穴位贴敷联合西医治疗干预COPD 在不同疗程的TE 均优于西医治疗，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图3。

图3 临床总有效率比较森林图Fig.3 Forest map of clinical total effective rate comparison

2.4.2 中医证候总积分比较4 篇[8，15-16，18]文献涉及中医证候总积分比较，存在明显异质性（P=0.10，I2=52%），采用随机效应模型。结果显示：穴位贴敷联合西医治疗组与西医治疗组组间差异无统计学意义[MD=-0.87，95%CI（-1.84，0.09），P=0.08]。见图4。讨论：可能与各研究纳入证型及证型赋值有差异，导致不具有可比性。

图4 中医证候总积分比较森林图Fig.4 Forest map for comparison of total points of TCM syndromes

2.4.3 肺功能比较

2.4.3.1 FEV1%比较12 篇[7-10，12-16，18-19，22]文献涉及FEV1%比较，存在明显异质性（P=0.02，I2=53%），分析异质性来源，发现由于石克华[7]研究仅对部分患者进行肺功能检测可能是异质性来源。剔除该项研究后，I2下降，组间无统计学异质性（P=0.10，I2=38%），采用固定效应模型，结果显示：穴位贴敷联合西医治疗的FEV1%优于西医治疗，差异有统计学意义[MD=3.04，95%CI（1.76，4.33），P＜0.000 01]。见图5。

图5 FEV1%比较森林图Fig.5 FEV1% comparison forest map

2.4.3.2 FEV1/FVC 比较9 篇[7，10-13，15，17-18，22]文献涉及FEV1/FVC 比较，存在明显异质性（P=0.000 3，I2=72%），分析异质性来源，每年连续疗程长短可能是异质性原因，发现章婴擂[11]研究中1 年内连续疗程为3 个月，剔除该研究与石克华等[7]的研究后，组间无统计学异质性（P=0.14，I2=37%），采用固定效应模型，结果显示：穴位贴敷联合西医治疗的FEV1/FVC优于西医治疗，差异有统计学意义[MD=2.38，95%CI（0.84，3.92），P=0.002]。见图6。

图6 FEV1/FVC 比较森林图Fig.6 FEV1/FVC comparison forest map

2.4.4 血气分析比较

2.4.4.1 PaO2比较3 篇[10，13，19]文献涉及PaO2比较，存在明显异质性（P=0.004，I2=82%），分析异质性来源，疾病分期可能是异质性原因，进行亚组分析，剔除稳定期晏燕[13]研究后，急性加重期组无统计学异质性（P=0.83，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示：穴位贴敷联合西医治疗的PaO2优于西医治疗，差异有统计学意义[MD=7.27，95%CI（4.60，9.95），P＜0.000 01]。见图7。

图7 PaO2 比较森林图Fig.7 PaO2 comparison forest map

2.4.4.2 PaCO2比较3 篇[10，13，19]文献涉及PaCO2比较，无统计学异质性（P=0.41，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示：穴位贴敷联合西医治疗的PaCO2优于西医治疗，差异有统计学意义[MD=-8.68，95%CI（-10.28，-7.09），P＜0.000 01]。为明确穴位贴敷在COPD 不同分期对PaCO2的影响，按照疾病分期进行亚组分析，发现急性加重期组无统计学异质性（P=0.80，I2=0%），结果显示：穴位贴敷联合西医治疗在COPD 不同分期的PaCO2均优于西医治疗，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图8。

图8 PaCO2 比较森林图Fig.8 PaCO2 comparison forest map

2.4.5 SGRQ 比较2 篇[11-12]文献涉及SGRQ 比较，存在明显异质性（P=0.12，I2=59%），采用随机效应模型，结果显示：穴位贴敷联合西医治疗的SGRQ 优于西医治疗，差异有统计学意义[MD=-7.36，95%CI（-13.22，-1.51），P=0.01]。见图9。

图9 SGRQ 比较森林图Fig.9 SGRQ comparative forest map

2.4.6 BODE 指数比较3 篇[12，14，18]文献涉及BODE指数比较，存在明显异质性（P＜0.000 01，I2=96%），分析异质性来源，纳入患者的病情严重程度不同可能是异质性原因。发现，与其他两篇文献不同，张云伟等[18]的研究纳入研究对象为气虚、阳虚体质者病情程度可能更重，症状改善情况较复杂，进行亚组分析，发现肺肾两虚组无统计学异质性（P=0.73，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示：穴位贴敷联合西医治疗的BODE 指数优于西医治疗，差异有统计学意义[MD=-0.74，95%CI（-0.80，-0.69），P＜0.000 01]。见图10。

图10 BODE 指数比较森林图Fig.10 Forest map of BODE index comparison

2.4.7 CAT 评分比较1 篇[20]文献因对CAT 评分重新赋值将其剔除，5 篇[8，10，15-16，19]文献涉及CAT 评分比较，存在明显异质性（P＜0.000 1，I2=86%），按照疾病分期进行亚组分析，急性加重期[10，19]组内异质性大，稳定期[8，15-16]组无统计学异质性（P=0.84，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示：穴位贴敷联合西医治疗的CAT 评分优于西医治疗，差异有统计学意义[MD=-1.92，95%CI（-2.73，-1.10），P＜0.000 01]。见图11。

图11 CAT 评分比较森林图Fig.11 CAT score comparison forest map

2.4.8 急性加重次数比较2 篇[7，16]文献未比较治疗前后急性加重次数而剔除，6 篇[9，12，15，18，20-21]文献涉及急性加重次数比较，存在明显异质性（P＜0.000 01，I2=95%），分析异质性来源，病程因素可能是异质性原因，因此根据病程进行亚组分析，I2下降，采用随机效应模型，结果显示：穴位贴敷联合西医治疗的急性加重次数减少优于西医治疗，差异有统计学意义[MD=-1.85，95%CI（-2.67，-1.03），P＜0.000 01]。见图12。

图12 急性加重次数比较森林图Fig.12 Forest map for comparison of acute exacerbation

2.4.9 不良反应发生率比较8 篇[8-12，15-16，19]文献涉及不良反应发生率比较，主要不良事件有皮肤发红，无统计学异质性（P=0.13，I2=39%），采用固定效应模型，结果显示：治疗组发生不良反应的次数高于对照组，差异有统计学意义[OR=2.89，95%CI（1.57，5.33），P=0.000 7]。见表2、图13。

表2 不良反应事件记录表Tab.2 Records of adverse events

图13 不良反应发生率比较森林图Fig.13 The incidence of adverse reactions compared with forest plots

2.4.10 发表偏倚对纳入文献总有效率、FEV1%进行漏斗图分析，漏斗图有一定程度的不对称性、底脚有空白，可能与方法学不严谨，夸大临床疗效；评价纳入文献不多，样本量偏少，缺乏疗效无统计学意义的阴性结果文献，故可能存在一定的发表偏倚。见图14、15。

图14 总有效率的漏斗图Fig.14 Funnel plot of total efficiency

图15 FEV1%的漏斗图Fig.15 Funnel diagram of FEV1%

2.4.11 Grade 证据分级对纳入Meta 分析的各结局指标进行证据级别评价。结果显示“FEV1/FVC”“PaCO2”“不良反应发生率”3 项结局指标为中质量证据，“临床总有效率”“FEV1%”“CAT 评分”“急性加重次数”4 项结局指标为低质量证据，“中医证候总积分”“PaO2”“SGQR 评分”“BODE 指数”4 项结局指标为极低质量证据。详见图16。

图16 穴位贴敷治疗COPD 的文献Grade 分级Fig.16 Literature Grade classification of acupoint application for COPD

3 讨论

COPD 中医名曰“肺胀”“喘病”，多因正气虚弱、外邪侵袭而诱发的可以预防和治疗的慢性呼吸系统疾病。研究使用Meta 分析及Grade 对穴位贴敷疗法治疗COPD 的临床疗效和安全性进行评价。Meta分析结果显示：穴位贴敷疗法联合常规西医治疗，提高COPD 患者的总有效率，改善肺功能及血气分析，降低SGRQ、BODE 及CAT 评分，减少急性加重次数，但因药物本身具有发泡性、过敏体质、取穴单一等原因增加不良反应发生率[23]。Grade 评价结果显示：“FEV1/FVC、PaCO2、不良反应发生率”3 项结局指标为中质量证据，“临床总有效率、FEV1%、CAT 评分、急性加重次数”4 项结局指标为低质量证据，“中医证候总积分、PaO2、SGQR 评分、BODE 指数”4 项结局指标为极低质量证据。

既往研究[6，24]穴位贴敷治疗COPD 的Meta 分析均显示穴位贴敷+常规治疗优于常规治疗，与本研究结果一致。研究的创新点：1）所纳入研究的干预措施均为穴位贴敷+常规西医治疗COPD，未联合其他中医技术及护理措施，降低其他干预措施所致的异质性。2）结局指标有总有效率、中医证候积分、肺功能、血气分析、SGRQ、BODE 指数、CAT 评分、急性加重次数及不良反应发生率，评价较全面，且以客观结局指标为主，降低偏倚风险。3）除对纳入文献进行常规异质性检验外，还根据疗程长短、疾病分期、病情严重程度、病程因素进行亚组分析，进一步探讨穴位贴敷联合常规西医治疗对慢性阻塞性肺疾病的准确疗效。4）使用Grade 系统对Meta 分析的结局指标进行证据分级评价，指导性更强。5）对既往关于穴位贴敷的Meta 分析[24-25]中存在的局限性进行相应补充，增加不良反应发生率，系统分析并客观评价其安全性。

本研究的局限性：对所纳入的16 项研究[7-22]文献进行质量评价，结果发现仅2 项研究[8，12]实施双盲，6 项研究[8-9，12，15，21-22]在对照组中设置了安慰剂，其余研究均未提及盲法及安慰剂对照，2 项研究[12-13]采用计算机随机，1 项研究[15]采用信封法，其余均未提及随机隐蔽，导致纳入研究方法学质量在盲法、随机、分配隐藏上存在缺陷；因疾病分期、病程长短、病情严重程度、贴敷疗程等不同，导致异质性较高。

研究的启示：1）治疗时机：9 项[8-9，12-13，15，18，20-22]研究在三伏天行穴位贴敷治疗COPD，与庞广赫等[26]探讨结果一致，即在三伏天贴敷疗效最佳，与此时阳气最盛，机体腠理开泄，通过穴位刺激与药物双重作用激发精气，发挥最佳疗效有关[27]。2）贴敷取穴：多选足太阳膀胱经、任脉、督脉，以肺俞、天突、膻中、脾俞、大椎、膏肓、膈腧等穴为主，外加经外奇穴定喘穴。足太阳膀胱经的背俞穴与相应脏器对应[28]，《素问·阴阳应象大论》言：“阴病治阳。”即咳嗽、咳痰等肺系疾病首选肺俞穴治疗。3）贴敷药物：以具有显著清肺化痰、平喘作用的白芥子、细辛、延胡索、甘遂为主，辅以生姜汁调和，达到引药温肺之功效。4）有效结合：中药的平喘化痰与穴位的补肺健脾益肾相结合，对COPD 起标本兼治作用[29]。

综上所述，穴位贴敷疗法联合常规西医治疗，提高COPD 患者的总有效率，改善肺功能及血气分析，提高生活质量，减少急性加重次数，因其增加不良反应发生率，日后需进一步探讨贴敷时间及预防措施，减少不良反应。研究纳入文献质量不高，日后需纳入随机、隐藏、双盲的高质量、大样本试验，以进一步验证其准确性，指导临床工作。