基于HIS 系统真实世界数据熄风通脑胶囊治疗急性脑梗死疗效评价研究*

孙春梅，张志强

（广州中医药大学附属中山中医院针灸科，中山 528400）

急性脑梗死（ACI）为临床高发病，全球范围内每年616.73 万人因脑卒中死亡[1]，2021 年中国城市居民和农村居民脑血管病的病死率分别为21.71%、23.62%[2]，存活的患者大多数留有不同程度的残疾，给社会、家庭和个人都带来沉重的负担，积极寻找急性脑梗死的治疗方法和药物是一件利国利民的大事。中药[3]、针灸[4]被广泛应用于治疗脑血管疾病，且疗效显著。中医药治疗方法、途径多样，且无时间窗限制，已成为治疗急性缺血性脑卒中常用的方法之一[5]。熄风通脑胶囊是笔者所在医院院内制剂（粤药制字Z20110102）[6]，具有熄风通脑、化痰通络、活血化瘀的功效。但目前，熄风通脑胶囊治疗ACI 的疗效仍缺乏基于高质量临床试验的基础上的系统评价，临床试验的开展在随机、盲法、合并用药、伦理学等诸多方面遇到困难。倾向性评分法（PS）是观察性研究中解决多个协变量在暴露组与处理组之间分布不均衡问题的有力工具[7]。PS 提高了组间均衡性，达到“类随机化”的效果[8]。

基于医院信息系统（HIS）进行真实世界研究，既可从大量数据中找到潜在规律，又能保证研究的客观性、真实性，同时利用PS 来平衡偏混杂变量的影响，使实验组和对照组获得更合理的比较，提高结论的科学性。以HIS 数据库的病例资料为研究对象，并基于PS 比较ACI 使用和不适用熄风通脑胶囊的疗效，以此来评价真实世界中熄风通脑胶囊治疗ACI 的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源研究数据来自于广州中医药大学附属中山中医院HIS（本院使用的HIS 系统为天健军卫医院信息系统）中的病例资料，病例时间2021 年6 月—2023 年6 月。研究通过本院伦理委员会审核（2021ZSZY-LLK-133）。

诊断纳入标准：1）所有患者符合《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》[9]中ACI 的相关诊断标准。中医诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》[10]中的风痰阻络型中风病诊断。2）神志清楚，病程在2 周内；3）门诊及住院治疗等相关资料完善。4）无心肺肝肾等脏器严重并发症。5）治疗结果明确。

排除标准：1）不符合上述诊断纳入标准者。2）合并脑外伤、脑脓肿等其他脑部器质性病变者。3）不能配合研究工作者，比如伴严重精神疾病或痴呆者。

从上述病例中收集采用熄风通脑胶囊治疗的患者共240 例作为观察组，并按年龄、性别资料以1∶1 匹配240 例未采用熄风通脑胶囊治疗的患者作为对照组。

1.2 方法

1.2.1 数据编码以治疗效果作为结局指标，其中“显效”“有效”均编码为治疗有效，“无效”和“死亡”均编码为治疗无效。

1.2.2 调查内容详细录入两组患者的各方面资料，包括1）一般资料：年龄、性别、身体质量指数、民族、婚姻状况、职业、费用类别等。2）疾病发病情况：病程、入院前治疗史、吸烟史、饮酒史、中风家族史、高血压、糖尿病、心脏病史、发病24 h 的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分等。3）影像学检查：责任动脉和梗死面积等。4）治疗情况：用药种类（溶栓、抗血小板、抗凝、降纤、脑保护剂）、住院时间等。

1.2.3 质量控制对调查内容和项目的判断标准保持前后统一，数据采用双人录入，对比查错。限制病例的就诊时间，并确保资料的完整度，避免信息偏倚。

1.3 统计学方法统计软件采用SAS 软件9.2 版，R 软件，并利用Excel 辅助作图。分别用未使用PS加权的Logistic 回归、PS 加权的Logistic 回归和带协变量调整的PS 加权Logistic 回归3 种方法比较观察组和对照组的疗效差异。

2 结果

2.1 不分层疗效对比在不考虑混杂因素的前提下，观察组的治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 不分层疗效比较Tab.1 Comparison of curative effects without stratification例（%）

2.2 混杂因素对处理分配的影响ACI 的临床治疗效果会受到多种混杂因素的影响，包括年龄、病程、用药、疾病发病情况等。利用一般化加速模型（GBM）对两组进行PS 估计，得到各混杂因素对两组随机分配的相对影响程度。相对影响程度值越高，表明该混杂因素对分组的随机分配影响越大。熄风通脑胶囊治疗ACI 的主要混杂因素包括病程、发病24 h 的NIHSS 评分、高血压、糖尿病、心脏病史、脑保护剂、费用类别、责任动脉、梗死面积等，其中病程与发病24 h 的NIHSS 评分的影响最显著，见图1。

图1 ACI 临床治疗效果的主要混杂因素Fig.1 The main confounding factors of clinical treatment effect of ACI

2.3 GBM 倾向评分对混杂因素的平衡效果为排除混杂因素的影响，分析单纯熄风通脑胶囊对ACI 疗效的影响，采用GBM 倾向评分加权法对各混杂因素进行平衡，倾向评分加权前后各混杂因素的K-S值与P 值可反映平衡效果。加权前，费用类别、责任动脉、梗死面积、心脏病史、脑保护剂等协变量在两组间差异有统计学意义（P＜0.05），故拒绝原假设；加权后，费用类别、责任动脉、梗死面积、心脏病史、脑保护剂在两组间的差异无统计学意义（P＞0.05），可认为经过加权后两组协变量的分布差异基本得到平衡，见表2。

表2 观察组和对照组PS 加权前后各混杂因素的K-S 与P 值Tab.2 K-S and P values of confounding factors before and after PS weighting in observation group and control group

加权前（黑色实心圈），许多混杂因素在观察组与对照组间存在显著差异，加权后（白色空心圈）大多数混杂因素在两组间的差异不显著，可认为PS在一定程度上平衡了混杂因素的影响，见图2。

图2 PS 平衡混杂因素的效果Fig.2 The effect of PS balancing confounding factors

2.4 Logistic 回归分析分别采用未经PS 加权的Logistic 回归、PS 加权的Logistic 回归和带协变量调整的PS 加权Logistic 回归3 种方法分析两组患者的治疗效果，结果显示无PS 加权Logistic 回归分的P 值＜0.001，认为熄风通脑胶囊治疗ACI 的疗效优于对照组；PS 加权的Logistic 回归P 值＜0.05，认为熄风通脑胶囊治疗ACI 的疗效优于对照组；带协变量的PS 加权Logistic 回归的P 值＜0.05，认为熄风通脑胶囊治疗ACI 的优于对照组。综上，说明从统计学角度上，平衡协变量的影响之后观察组的疗效仍优于对照组，见表3。

表3 3 种方法的Logistic 回归分析结果Tab.3 Logistic regression analysis results of three methods

3 讨论

ACI 的发生发展极其复杂，涉及氧化应激、炎症、程序性凋亡和血脑屏障通透性改变等多种生理机制[11]。

目前的主要治疗方法[12]：恢复缺血区血流、改善脑血循环和神经保护治疗。由于受到时间窗的限制、受益人群有限等原因，有些ACI 患者尚不能够获得很好的西医诊治。

急性中风的病理产物主要为风、痰、瘀、火等，风、痰、瘀在发病中有着密切的关系，痰瘀互阻是脑血管病发病的病理基础[13-14]，痰瘀贯穿整个疾病过程[15]。上述毒性物质可破坏形体、损伤脑络，形成细胞损伤链，“急则治其标”，急性期中医治疗多以熄风化痰、活血化瘀、醒脑开窍等作为治疗原则。熄风通脑胶囊是笔者所在医院院内制剂（粤药制字Z20110102），该药是在天麻钩藤饮和羚角钩藤汤的基础上，结合广东岭南气候特点和当地急性脑梗死患者的证候特点，经多年临床实践而成，具有熄风通脑，祛痰解毒，活血化瘀之功[1]。治疗ACI 切中病机，前期研究提示[6，16-17]：熄风通脑胶囊能够明显改善缺血性脑卒中患者的神经缺损功能，动物实验发现熄风通脑胶囊可通过抑制缺血性脑卒中模型大鼠脑组织TNF-α、IL-1β 的升高，减轻缺血时炎性损伤，对脑缺血大鼠脑组织产生一定程度的保护作用；熄风通脑胶囊可通过改善血液流变学而达到抗脑缺血再灌注损伤作用，可有效缓解梗死对脑组织造成的损伤。投入临床运用以来，用量在全院院内制剂中长期居于前茅，深受患者的信赖，得到了患者的好评。

为了了解熄风通脑胶囊对ACI 临床治疗效果的影响，本次通过收集ACI 患者HIS 数据进行分析，PS 加权前，在不考虑混杂因素的情况下，仅通过年龄与性别进行匹配的观察组和对照组患者在疗效方面存在明显差异，通过简单的卡方检验表明，观察组治疗有效率68.33%，高于对照组54.17%。本研究经GBM 对两组进行PS 估计后发现，病程、发病24 h 的NIHSS 评分、高血压、糖尿病、心脏病史、脑保护剂、费用类别、责任动脉、梗死面积等是影响熄风通脑胶囊治疗ACI 效果的主要混杂因素，观察组与对照组的治疗有效率比较会受到上述混杂变量的影响而夸大或缩小治疗效果。3 种Logistic 回归分析发现，经PS 加权平衡多个混杂因素后（费用类别、责任动脉、梗死面积、心脏病史、脑保护剂），观察组的治疗有效率高于对照组，但P 值为0.016（＞0.01），而未经PS 加权（不考虑混杂因素）的Logistic 回归的P＜0.001，表明在PS 前存在混杂因素使结果发生偏倚。但病程、高血压、糖尿病、发病24 h 的NIHSS评分这4 个因素经PS 加权后并未被平衡。带协变量调整的PS 加权Logistic 回归是指将未被平衡的混杂因素纳入分析，可最大限度地考虑对研究结果造成的偏倚，结论为可靠。此方法可用于临床中大量非随机数据的研究，且成本低，不受伦理因素影响，具有步骤规范、易于理解、操作简单、应用范围广泛等优点。但基于PS 加权的研究也存在局限之处：1）只能均衡已知的协变量，无法平衡未知混杂因素造成的偏倚，这也是所有非随机化研究的共同缺陷。2）研究属于回顾性分析，与传统临床研究相比，研究结果外部真实性好、成本-效益更高，但因自身相关设计和数据本身存在不足，事后分析、数据挖掘是否满足因果准则也是其面临的重要问题。3）数据来源于不同时期，治疗标准与疗效标准可能不尽相同，为便于分析，诊断信息、医嘱信息、数据清理均进行了规范化处理，但无法完全排除对研究结果的影响。4）PS 的应用需在以大样本为基础的在小样本条件下，即使通过PS 调整，组间协变量的分布也很难达到预期的均衡效果。

综上所述，使用熄风通脑胶囊治疗ACI 比未使用熄风通脑胶囊的疗效好，经PS 加权证实可提高疗效。但考虑到PS 无法平衡未知混杂因素的影响，故熄风通脑胶囊在ACI 患者中的应用价值仍有待大样本、高质量临床随机对照试验证实。