阳和汤加减治疗冠心病阳虚寒凝证的随机对照研究*

汪思慧，沈雁，曹玉，李银玲，何梦铧

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院心病科，上海 200437）

冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，是临床常见的心血管疾病，也是目前全球心血管病死亡的主要原因[1]。根据中国2020 年心血管病报告推算，中国冠心病现患人数为1 139 万人，其患病率、病死率呈逐年上升趋势，给中国带来极大的医疗负担和经济负担[2]。其发病机制虽尚未明确，但现有研究已表明炎症反应和内皮功能障碍在其发病发展过程中具有关键作用。目前，西医在应用抗心肌缺血、抗血小板聚集、调脂固斑、控制血压、控制血糖等药物以及冠脉血运重建治疗来缓解症状、改善缺血、预防不良心血管事件方面取得了积极的意义[3]。但不可否认的是，目前西医治疗仍存在不能完全改善症状、药物毒副作用大、介入并发症多、术后复发率高等问题。而中医药治疗冠心病疗效确切，中西医结合可为优化冠心病治疗方案提供新的契机。临床研究表明，心肾阳虚、寒凝心脉是冠心病稳定期、发作期常见证型[4]，但目前现代中医药研究治疗阳虚寒凝证冠心病多以补肾益气、活血化瘀为主流，而少见以“辛温通络”立论者。临床相关研究证明基于络病理论指导下所开立方药能保护微血管内皮细胞，改善内皮舒缩功能障碍[5]。因此研究以温肾益精、辛温通络法为冠心病治疗大法，以阳和汤加减治疗冠心病稳定型心绞痛（阳虚寒凝证）患者，观察该方临床疗效及安全性，为临床中医药治疗冠心病拓宽思路并提供更多的科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用随机对照研究，以2020 年1 月—2021 年12 月于上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院门诊及病房就诊被诊断为阳虚寒凝证冠心病者84 例为研究对象，随机分为治疗组与对照组各42 例。治疗组因未能坚持服用中药剔除2 例，失访脱落1 例。对照组因拒绝化验剔除1 例。目前有效病例80 例，其中治疗组39 例，对照组41 例。治疗组男24 例，女15 例，患者平均年龄（62.41±6.60）岁，病程（3．76±2．02）年，吸烟16 例，心绞痛Ⅰ级7 例，Ⅱ级23 例，Ⅲ级9 例，合并高血压27 例，糖尿病18 例，高脂血症12 例。对照组男23 例，女18 例，患者平均年龄（63．66±6．87）岁，病程（4．31±2．03）年，吸烟14 例，心绞痛Ⅰ级9 例，Ⅱ级24 例，Ⅲ级8 例，合并高血压24 例，糖尿病22 例，高脂血症15 例。对两组患者基本资料进行统计分析，结果显示治疗组与对照组在人口学资料方面差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。伦理批号：2020-204。

1.2 诊断标准西医诊断标准根据1979 年《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[6]以及2019 年《慢性冠状动脉综合征诊断和管理指南》[3]中冠心病稳定型心绞痛确诊标准制定。1）患者心绞痛发作的频率、持续时间、诱因或缓解方式在近60 d 内基本没有变化，且实验室检查无近期心肌损伤的证据（包括肌钙蛋白正常，且心电图无ST 段显著弓背向上型抬高）。2）冠状动脉造影或CTA 检查：主要冠状动脉（包括左主干、左前降支、回旋支和右冠状动脉）狭窄介于50%～75%，或者侧支冠状动脉（除主要冠状动脉外，如对角支等）狭窄介于50%～100%。

中医胸痹辨病辨证标准参照《冠心病心绞痛主要证型的辨证诊断标准》（2018）[7]和《冠心病心绞痛中医疗效评价标准》（2018）[8]辨证标准制定。1）阳虚证候：憋闷或闷痛（4 分）、畏寒肢冷（3 分）、动则喘憋（2 分）、面浮足肿（2 分）、夜尿频多（2 分）。2）寒凝证候：胸痛遇寒而发（4 分）、肢冷拘挛（3 分）、腰骶寒冷（3 分）、腹部冷痛（3 分）、舌青暗或紫（3 分）。脉象：脉沉细。阳虚寒凝证型诊断需符合至少1）中1 项加2）中1 项，且总积分≥8 分即可诊断。

分级标准根据加拿大心血管学会心绞痛严重度分级[9]制定。Ⅰ级：一般体力活动不引起心绞痛，但紧张、快速或持续用力可诱发心绞痛发作；Ⅱ级：在正常情况下以一般速度平地步行＞200 m 或登1 层以上的楼梯受限；Ⅲ级：在正常情况下以一般速度平地步行100～200 m 或登1 层楼梯时可发作心绞痛；Ⅳ级：轻微活动或休息时即可以出现心绞痛症状。

1.3 纳入与排除标准纳入标准：1）符合冠心病稳定型心绞痛的西医诊断标准，且经过3 个月及以上常规西药治疗。2）心绞痛至少每周发作1 次，另心绞痛分级在Ⅰ～Ⅲ级之间。3）符合中医胸痹病—阳虚寒凝证诊断标准。4）年龄≥40 周岁且＜75 周岁。5）近3 个月内未参加其他临床试验者。

排除标准：1）确诊为急性冠脉综合征、心脏神经官能症以及甲状腺功能亢进症、胃及食管反流、外伤等其他疾病所致胸痛者。2）合并重度心功能不全者、严重心律失常、扩张性或肥厚梗阻型心肌病、不易控制的高血压病以及严重的感染等疾病者。3）患有其他肝肾、血液系统等严重疾病者。4）患有抑郁症、狂躁症、焦虑症等精神疾病者。5）妊娠期、哺乳期妇女。6）对本研究处方存在过敏者。7）不适合参加本试验的其他情况。

1.4 剔除与脱落、中止标准剔除标准：1）误诊、误纳。2）不能遵守方案要求、不能遵循用药要求者。3）未作任何记录者。4）接受其他中西医治疗，导致无法评价其疗效者。

脱落标准：1）期间患者自行退出。2）期间患者失访。3）患者依从性差，影响药物疗效或试验安全性判定。

中止标准：1）发生严重不良事件者。2）病情加重需住院治疗者。3）发生突发性严重疾病，需采取紧急措施者。

1.5 治疗方法1）一般治疗：避免诱因，调节饮食，禁烟限酒，调畅情志，适当运动。2）对照组：参照（2018）《冠心病合理用药指南》[10]，患者自备常规西药治疗，包括硝酸酯类、β 受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、抗血小板聚集药、他汀类，血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻断剂类以及其他药物（曲美他嗪，尼可地尔等）。西药为患者平时服用药物，非课题组提供，治疗冠心病药物剂量用法存在个体化，均不统一。3）治疗组：在西药常规治疗基础上加用阳和汤治疗，以“熟地黄20 g，鹿角胶9 g，肉桂6 g，姜炭7 g，白芥子9 g，麻黄9 g，生甘草9 g”为主方，随症加减。

煎服方法：中药每日1 剂，水煎两次（煎药前中药浸泡15 min，煎煮时水量超过药物表面2～5 cm为宜，大火煮沸后小火再煎20～30 min），每次取汁150 mL，混匀，共300 mL 左右，分早晚两次，饭后0．5 h 口服。用药疗程4 周（28 d）。

1.6 观察指标主要临床疗效指标：中医证候总疗效、中医证候积分；心绞痛症状疗效。

次要临床疗效指标：心电图疗效；西雅图心绞痛量表（SAQ）：躯体活动受限程度（PL），心绞痛发作频率（AF），心绞痛稳定状态（AS），治疗满意程度（TS），疾病认知程度（DS）；血脂：总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）；超敏C 反应蛋白（Hs-CRP）；血管内皮因子：内皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）。

安全性观察指标：一般体格检查包括血压、心率、心律、呼吸、体温等；实验室检查包括血常规、肝肾功能、电解质、肌钙蛋白，如必要，治疗过程中随时监测。通过对比各项指标水平变化评估阳和汤临床应用安全。

1.7 疗效评价标准中医证候总疗效、心绞痛、心电图疗效参照《中药新药临床研究指导原则》（2002）[4]以及《冠心病的心电图学》（2002）[11]制定，采用尼莫地平法[4]计算减少百分比，分为显效、有效、无效和加重。

1.8 统计学方法采用SPSS 24.0 统计软件：1）正态分布、方差齐性计量资料用均数±标准差（±s）表示；偏态分布计量资料用M（QL，QU）表示。计数资料及等级资料用频数（构成比）表示。2）正态分布且方差齐资料组内前后比较采用配对t 检验，组间比较采用独立样本t 检验；非正态、方差不齐及等级资料比较采用Wilcoxon 秩和检验。3）计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证候疗效比较治疗组中医证候疗效总有效率为87.2%，对照组中医证候疗效总有效率为65.9%，且治疗组总有效率优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 中医证候疗效比较Tab.1 Comparison of curative effects of TCM syndromes例（%）

2.2 中医证候总积分组间/组内比较治疗后，两组中医证候总积分均降低，差异具有统计学意义（P＜0.01）。与对照组比，治疗组能更好地改善中医证候，差异具有统计学意义（P＜0．05），见表2。

表2 中医证候总积分组间/组内比较[M（QL，QU）]Tab.2 Comparison between groups/within groups of TCM syndrome total score[M（QL，QU）] 分

2.3 心绞痛疗效比较治疗组心绞痛改善总有效率87.2%，对照组改善总有效率为68.3%，治疗组优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 心绞痛疗效比较Tab.3 Comparison of therapeutic effects on angina pectoris例（%）

2.4 心电图疗效比较治疗组心电图总有效率为43.6%，对照组心电图总有效率为39.0%，治疗组与照组改善心电图心肌缺血程度差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 心电图疗效比较Tab.4 Comparison of curative effect of electrocardiogram例（%）

2.5 西雅图量表积分比较两组西雅图心绞痛量表各维度积分均有不同程度的改善，对两组TS、AF积分差值进一步行非参数秩和检验，差异具有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 西雅图心绞痛量表积分组间/组内比较（±s）Tab.5 Seattle Angina Scale scores between/within comparisons（±s） 分

表5 西雅图心绞痛量表积分组间/组内比较（±s）Tab.5 Seattle Angina Scale scores between/within comparisons（±s） 分

注：与治疗前相比，**P＜0.01；与对照组相比，##P＜0.01；与对照组差值比较，△P＜0.05。

组别对照组治疗组例数41 41 39 39时间节点PLASAFTSDS治疗前38.21±10.3232.31±17.0048.54±18.2452.08±17.2354.47±13.58治疗后42.22± 9.96**65.85±13.41**72.44±14.80**61.84±12.63**58.74±12.07**治疗前35.67±10.0327.56±13.8141.79±17.3053.54±21.7952.56±16.24治疗后40.62±10.35**66.03±17.67**72.56±18.02**69.08±19.40**##59.19±14.15**

2.6 血脂比较两组TG、TC、LDL-C、HDL-C 均有所改善，但两组调节血脂水平程度，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 血脂组间/组内比较（±s）Tab.6 Comparison of blood lipids between/within groups（±s） mmol/L

表6 血脂组间/组内比较（±s）Tab.6 Comparison of blood lipids between/within groups（±s） mmol/L

注：与治疗前相比，*P＜0.05，**P＜0.01。

组别对照组治疗组例数41 41 39 39时间节点TCTGLDL-CHDL-C治疗前4.37±1.022.09±0.772.53±0.801.31±0.39治疗后3.89±0.89**1.71±0.46**2.24±0.63*1.44±0.33*治疗前4.33±1.222.22±0.572.51±0.871.31±0.30治疗后3.83±0.77**1.71±0.27**2.22±0.60*1.49±0.32**

2.7 Hs-CRP 比较两组Hs-CRP 水平均有下降趋势，但两组调节Hs-CRP 水平程度，差异无统计学意义（P＞0.05），见表7。

表7 Hs-CRP 组间/组内比较[M（QL，QU）]Tab.7 Comparison of Hs-CRP between/within groups[M（QL，QU）] mg/L

2.8 血管内皮因子比较治疗后，两组ET-1、NO水平均改善，且治疗组在调节NO、ET-1 方面优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表8。

表8 血管内皮因子组间/组内比较（±s）Tab.8 Comparison of vascular endothelial factors between/within groups（±s）

表8 血管内皮因子组间/组内比较（±s）Tab.8 Comparison of vascular endothelial factors between/within groups（±s）

注：与治疗前相比，**P＜0.01。

组别对照组治疗组ET-1（pg/mL）51.33±25.97 46.15±20.82 53.91±25.47 36.73±20.08**例数41 41 39 39时间节点治疗前治疗后治疗前治疗后NO（μmol/L）6.98±4.44 9.18±4.27**5.93±5.28 9.81±4.58**

2.9 安全性评估本课题研究过程中，共有3 例患者出现不良反应。其中，对照组有1 例出现轻度恶心，治疗组有1 例出现便秘，1 例出现口干、咽痛，对照组调整用药方案后不适症状好转，治疗组调整服药用量后，症状改善。

治疗前后两组患者肝肾功能（AST、ALT、UA、Scr、BUN）等各项指标未见明显异常，一般生命体征平稳，证实阳和汤临床应用安全。

3 讨论

稳定型心绞痛是冠心病最主要和最常见的类型，其心绞痛发作的频率、诱发因素、疼痛性质及程度等在1～3 个月内相对稳定，临床多表现为短暂的胸骨后压榨性疼痛或憋闷感，常由劳累或情绪激动等因素诱发[12-13]。内皮功能障碍是动脉粥样硬化的重要发病机制之一。血管内皮作为调节血管壁稳态的重要屏障，具有防止血细胞黏附、扩张血管、抑制血管平滑肌增殖的作用[14]。目前多认为局部内皮功能障碍是引起动脉粥样硬化病理的始动因素。NO为内皮源性舒张因子，具有血管保护作用，包括血管舒张、抑制血小板黏附和聚集、抑制平滑肌细胞增殖作用[15]。ET-1 为血管收缩肽。动脉粥样硬化危险因素如高血压病、糖尿病、吸烟以及肥胖均会增加组织ET-1 水平和血管收缩，从而损害内皮依赖性血管扩张[16]。在血管功能中，ET-1 与NO 通过直接和间接机制相互作用，NO 生成减少，作用于血管平滑肌细胞膜，会引起ET-1 缩血管作用增强，最终导致血管内皮功能障碍[17]。除内皮损伤动脉壁脂质堆积外，炎症是动脉粥样化形成的另一关键驱动因素，参与动脉粥样硬化的局部、心肌和全身并发症的所有过程。因此，控制炎症反应和保护血管内皮功能是预防和治疗冠心病的关键。

依据临床发作症状，中医将心绞痛归属为“胸痹”“心痛”范畴，认为本病为本虚标实之证，病机关键为心脉痹阻，治当活血化瘀。本病病位在心，但与肾关系密切，《素问》中指出：“心病者，胸中痛……肾病者……虚则胸中痛”，“病久入深，营卫之行涩，经络失疏，故不通。”《景岳全书》亦曰：“心本乎肾，所以上不宁者，未不由乎下，心气虚者，未不因乎精。”可见心肾阳虚、脉络痹阻是胸痹发病的重要病机。现代医家在古代医家经验的基础上，进一步加深了对冠心病的认识，指出冠心病发病的病理基础为心阳虚衰，但发病根本乃肾阳虚衰，并提出补肾益气、顾护心阳为主要治本大法。从发病病程而言，冠心病起病隐匿，病程日久，常反复发作，亦具有“久病入络”的特点。基于现代生物医学研究，吴以岭[18]提出“脉络虚滞”为冠心病病机，并发现了络脉瘀阻—动脉粥样硬化、络脉绌急—血管痉挛、络脉瘀塞—血管堵塞或闭塞等相互对应的共性病理环节。《灵枢·经脉》指出通调经脉是治疗络病的重要治法，认为“经脉者，所以能决死生，处百病，调虚实，不可不通”。因此温肾益精、通络止痛是冠心病治疗的重要法则。阳和汤源自清代医家王维德《外科证治全生集》，具有温肾助阳、补益精血、散寒通滞之功效，该方最早被用于治疗阴疽。阴疽与胸痹具有相似的病理形成过程，二者均由阴血不足、肾阳亏虚、寒痰瘀阻脉络所致。本方能温肾益精助阳以治本，辛温通络止痛以治标。方中鹿角胶温补肾阳，干姜温中助阳，肉桂温阳通脉，共助心阳；白芥子、麻黄辛散温通，通经达络；熟地黄、鹿角胶滋补精血，起阴中求阳之义，共奏通补兼施之功。此外，心肾阳虚，易生水饮痰湿，方中熟地黄配伍麻黄，一肾一肺，金水相生，肾主水及肺通调水道之用正常，则痰饮消散。现代药理研究亦证实阳和汤组方具有抗炎症反应、解痉镇痛、抗凝抗栓、降低血脂等作用。由此，从温肾益精、辛温通络法论治冠心病有理可依。

本研究以阳和汤加减联合常规西药治疗阳虚寒凝证冠心病稳定型心绞痛，观察其临床有效性及安全性。研究结果显示，治疗组在患者中医证候疗效、心绞痛疗效及改善西雅图量表方面优于对照组。治疗组在调节NO、ET-1 方面亦优于对照组，提示阳和汤有效成分能够改善慢性炎症状态下血管内皮功能，起到保护内皮、减轻血管重塑作用。治疗后，两组心电图疗效、Hs-CRP 及血脂改善水平程度方面差异均无统计学意义，一方面考虑PCI 术后患者血管已再通且规律口服常规西药，因此该部分患者心电图、Hs-CRP 及血脂改善可能差异较小，另一方面考虑本研究临床试验疗程较短，尚不能完全反应较长时间心电图、Hs-CRP 及血脂变化水平。两组患者治疗前后肝肾功能等安全指标无异常，提示阳和汤加减联合常规西药具有较好的安全性。

综上所述，阳和汤加减联合常规西药通过温肾益精、辛温通络法可显著缓解冠心病稳定型心绞痛患者心绞痛症状，减少心绞痛发作频次，有效调节血管内皮舒缩因子水平，提高患者生活质量，获得较高的治疗满意度，且安全性较好，值得临床推广。