中西医结合疗法治疗抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎验案

黄 进

(广州中医药大学附属中山医院,广东广州 528400)

系统性血管炎是一组炎性自身免疫性疾病,其主要病理特征为血管壁的炎症与坏死,有原发性和继发性两种。抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎属于自身免疫性原发性小血管炎,与髓过氧化物酶(MPO)特异性ANCA(MPO-ANCA)或蛋白酶3(PR3)特异性ANCA(PR3-ANCA)相关,无明显免疫复合物沉积,主要累及毛细血管、微小静脉、微小动脉及小动脉,临床常见类型有肉芽肿性多血管炎(granulomatous angiitis,GPA)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangitis,MPA),也可有药物、肿瘤、感染诱发的小血管炎[1]。其病因和发病机制尚未明确,可能与遗传、环境、细胞因子、补体等多种因素相关,MPO-ANCA、PR3-ANCA 是导致血管内皮损伤及相关性血管炎复发的重要因素[2-3]。全身乏力、发热、皮疹、关节及肌肉疼痛等是ANCA相关性血管炎常见的临床表现,ANCA 相关性血管炎还可累及任何一个系统的器官,尤其是肺部,是造成患者延长住院时间及死亡的主要原因之一。ANCA 相关性血管炎临床表现不典型,且病情复杂,易漏诊和误诊。现报道1例中西医结合疗法治疗ANCA 相关性血管炎的病案,回顾其诊疗经过,旨在加深临床医师对该病的认识,并为救治此病提供参考。

1 病案资料

患者,男,71岁,于2022年3月25日就诊于广州中医药大学附属中山医院。主诉:活动后气促伴咯血两个月,加重10d。现病史:患者活动后气促加重,伴咯血、咳嗽、咳痰,曾在外院接受抗感染、止血、平喘等治疗后效果欠佳,遂转至广州中医药大学附属中山医院就诊。2022年3月25日患者于急诊查胸部CT:考虑双肺间质性炎症,请结合临床并复查;左侧胸腔少量积液。辅助检查:白细胞计数14.16×109/L,血红蛋白48g/L,血小板计数396×109/L,肌酐935μmol/L,脑钠肽233pg/mL。患者既往有“右肾萎缩、肾功能不全”病史10余年,过敏史、个人史及家族史未诉异常。刻下症:患者活动后气促,伴咳嗽,咯痰,痰中带血,小便量少,下肢水肿,大便色黑。舌质淡红,苔薄白,脉浮大,重按无力。查体:体温36.5℃,脉搏85次/分,呼吸26次/分,血压150/90mm Hg(1mm Hg≈0.133kPa),血氧饱和度83%(吸空气下)。全身浅表淋巴结无肿大,全身皮肤未见瘀斑。双肺呼吸音清,呼吸促,可闻及湿性啰音,以双下肺明显。心律齐,各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹平软,无压痛。双下肢中度水肿。收入院后立即予以高流量湿化氧疗(氧流量50L/min,氧浓度60%,温度35 ℃,湿度1档)、血液透析、抗感染、输血等处理,但患者气促、咳嗽、咯血等症状仍未见明显好转。3 月29日查血气分析:血液酸碱度7.36,二氧化碳分压38.8mm Hg,氧分压62.5 mm Hg,血氧饱和度87.4%,氧合指数104.17mm Hg。血常规:白细胞计数11.12×109/L,淋巴细胞计数0.20×109/L,淋巴细胞百分比1.80%,中性粒细胞计数10.84×109/L,中性粒细胞百分比97.50%,红细胞计数2.07×1012/L,血红蛋白62g/L,血细胞比容0.19。凝血功能检查:血浆纤维蛋白原4.62g/L,D-二聚体2.31μg/mL,血清铁蛋白494.6μg/L,降钙素原0.57ng/mL,C反应蛋白69.90mg/L。肾功能检查:尿素氮11.80 mmol/L,肌酐421μmol/L。抗MPO 抗体强阳性。MPO 免疫球蛋白G(MPO-IgG)＞200.00AU/mL。抗PR3 抗体阴性;抗肾小球基底膜抗体(GMB)阴性。查胸部CT(与2022年3月25日结果比较):双肺多发间质性炎症范围较前片增大;双侧肺气肿,与前片相仿;双侧胸腔少量积液,以左侧为著,较前片增多;左主支气管内有少许痰栓;余胸部所见大致同前片。为排除其他病因导致的咯血,于2022年3月29日行床旁纤维支气管镜检查,镜下见气管黏膜充血明显,管腔可见血性痰栓,表现为肺泡弥漫出血。留取肺泡灌洗液送检(常规+华大基因病原微生物宏基因组二代测序),测序结果提示有屎肠球菌感染(序列数:102),未见真菌和病毒感染。西医诊断:ANCA相关性血管炎,MPA 可能性大;间质性肺炎并呼吸衰竭;急慢性肾损伤伴肾性贫血。中医诊断:喘证(虚火上冲证)。

于3月29 日开始予以患者中西结合疗法治疗。具体方案如下:注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(Pfizer manufacturing Belgium NV,国药准字H20080285,500mg/支)静脉滴注,每次500 mg,每日1 次,治疗3d;后序贯减量至每次160mg,每日1次,治疗3d;再减量至每次80mg,每日1次,治疗3d;4月7日改为甲泼尼龙片(Pfizer Italia Srl,国药准字H20100730)口服,每次40 mg,每日1 次,治疗3d。他克莫司胶囊(Astellas Ireland Co,.Ltd.,国药准字J20090141,0.5mg/粒)口服,每次1mg,每日两次,治疗10d。利妥昔单抗注射液[信达生物制药(苏州)有限公司,国药准字S20200022,100mg/瓶]静脉滴注,每日1次,7d后再进行1次。静注人免疫球蛋白(pH4)(同路制药生物有限公司,国药准字S20063139,2.5g/瓶)静脉滴注,每日20g,治疗3d后,之后每日5g,治疗7d。注射用亚胺培南西司他丁钠(Merck Sharp&Dohme Corp,批注文号H20110467,500mg/支)每隔8h静脉滴注1次,每次500mg,治疗10d。血液透析,每周2～3次,共治疗5次。中医治疗以温阳补肾、滋水降火为法,方用潜阳封髓丹加减。药物组成:砂仁10g(后下),黄柏15g,炙甘草5g,醋龟甲30g(先煎),附片15g(先煎2h),生姜30g,炒麦芽15g。6剂,上述药物加入800 mL清水煎煮,取汁200mL,每日1次,温服。

2022年4月3日复查胸部CT:双肺炎症,较前片好转;双侧肺气肿,与前片相仿;双侧胸腔少量积液,以左侧为著,较前片稍增多。复查动脉血气分析:血液酸碱度7.37,二氧化碳分压31.2mm Hg,氧分压78.5mm Hg,血氧饱和度92.0%,氧合指数156.19mm Hg。血常规:白细胞计数11.33×109/L,淋巴细胞计数0.57×109/L,淋巴细胞百分比5.0%,中性粒细胞计数10.24×109/L,中性粒细胞百分比90.40%,红细胞计数2.01×1012/L,血红蛋白60g/L。肾功能:尿素氮19.40mmol/L,肌酐443μmol/L。

服完中药6剂后,患者咯血、咳嗽、咳痰等症状均有缓解,但仍有活动后气促,伴有纳差、胸闷、腹胀等不适,舌淡红,苔薄白,脉沉,尺偏浮大。床旁心电监护:体温36.8℃,脉搏88次/分,呼吸22次/分,血压137/82mm Hg,血氧饱和度97%,中药汤剂在前方基础上加瓜蒌、厚朴各15g,以增行气开胃之功,再进4剂。

经中西医结合治疗10d后,患者气促明显好转,下地行走时有少许气促,咯血、咳嗽、咳痰等症状已得到明显缓解,偶咯少许血痰,纳差改善,胸闷、腹胀消失。4月10日复查胸部CT(与2022年4月3日结果比较):双肺炎症,较前片好转;双侧肺气肿,与前片相仿;双侧胸腔少量积液,较前片稍减少;余胸部所见大致同前片。复查动脉血气分析:血液酸碱度7.40,二氧化碳分压32.0 mm Hg,氧分压124 mm Hg,血氧饱和度98%,氧合指数310mm Hg。

后因患者伴有不易入睡、易惊醒等不适,舌淡红,苔薄白,脉沉尺稍浮,遂在前方基础上去生姜、炒麦芽、瓜蒌、厚朴,加龙骨、牡蛎各30g(先煎)以镇惊安神、敛气平喘。再服5剂后,患者不适症状均得以明显好转。西药由经诱导缓解治疗方案调整为维持治疗方案:甲泼尼龙片口服,每次32 mg,每日1次;他克莫司胶囊口服,每次1mg,每日两次。

出院后随访,患者无明显不适,定期门诊复查。

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2 讨论

本例患者主要临床表现为活动后气促,伴咯血、咳嗽、咳痰,曾在外院住院诊疗,后因症状未见明显好转,遂转至广州中医药大学附属中山医院治疗。CT提示有间质性肺炎表现,经检验发现MPO-IgG＞200.00AU/mL,核周型中性粒细胞质抗体阳性,纤维支气管镜检查示有肺泡弥漫性出血等,西医诊断为ANCA 相关血管炎,MPA 可能性大。血管炎大致分为GPA、EGPA、MPA3种类型,其中MPA 定义内容如下:坏死性血管炎,很少或无免疫复合物沉积,主要影响小血管,可累及中小动脉;坏死性肾小球肾炎十分常见;肺毛细血管炎常见;缺乏肉芽肿性炎症;核周型ANCA 阳性[4]。在临床上,呈多系统受累表现时,应高度怀疑本病,此例患者有肺部、肾病损害的表现,具有抗MPO 抗体及核周型ANCA 阳性的特征[5-7]。此例患者病情进展快,在几天时间就出现呼吸衰竭,且合并肾功能恶化。研究表明,呼吸系统受累严重程度与患者预后密切相关,是造成患者死亡的主要原因之一[8-9]。此例患者采用中西医结合治疗,采取甲泼尼龙琥珀酸钠冲击疗法,然后逐渐减量,最后改为口服;联合静注人免疫球蛋白(PH4)每日20g冲击治疗,以补充免疫球蛋白,并使用利妥昔单抗注射液、他克莫司胶囊抑制免疫功能。经诱导缓解治疗后,西医治疗方案调整为口服甲泼尼龙片、他克莫司胶囊[10]。

根据ANCA相关性血管炎导致的气促、咯血症状,将该病归于中医“喘病”“血证”“咳嗽”等范畴。本例患者以气促为主诉,可将其归属“喘病”范畴。分析病机为肾阳不足、虚阳上越、灼伤肺络,以潜阳封髓丹加减为方。潜阳丹原方由砂仁、附子、龟甲、甘草组成,具温肾潜阳、纳气归肾之功,用于少阴阳虚、火不归原、虚阳上浮之证。封髓丹出自清代医家郑钦安《医理真传》,由黄柏、砂仁、甘草组成。潜阳封髓丹为两方合一。本例患者病机为肾阳不足、虚阳上越,虚火炎上,灼伤肺络,方拟潜阳封髓丹加减,具有温阳补肾、纳气平喘、滋阴潜阳之功,可治虚阳浮越,上热下寒。方中,附子辛热,补坎中真阳;砂仁辛温,温化全身寒气,祛中宫阴邪,助五脏真气归肾;龟甲既能滋阴潜阳,又能补益耗损之阴精,潜藏外越的阳气;黄柏味苦,泻肾火,退虚热,使浮越之阳潜藏于肾;生姜辛温,化肺中之寒痰;炒麦芽性甘平,能温中,改善中焦枢纽以调整上下水火之枢机,助肝木疏泄以调整全身气机;炙甘草补土伏火,调和诸药。黄柏之苦合甘草之甘,能化阴;砂仁之辛合甘草之甘,能化阳。阴阳化合,交会中宫,则水火既济,心肾相交。服中药6剂后,患者咳喘、咯血减轻,但有纳差、胸闷、腹部不适,是因阳气仍虚,推动气机运行乏力,故继以补坎中真阳,以畅气行,加瓜蒌、厚朴增行气开胃之效。再服4剂后,患者有不易入睡、易惊醒的症状,因阳入阴受阻,虚火仍有外越之象,故上方去生姜、炒麦芽、瓜蒌、厚朴,再加入龙骨、牡蛎潜收虚火,镇惊安神。治疗后,本例患者脏腑功能恢复,诸症消失。

3 小结

ANCA 相关性血管炎是一类可累及全身多系统的自身免疫性疾病,以小血管炎和致病性的ANCA 存在为特征,表现为多系统受累突出,预后差。目前,ANCA 相关性血管炎的诊断标准主要依据《2012年修订的国际教堂山共识会议血管炎术语》,包括血清ANCA 阳性,存在肺、肾脏或其他脏器的活动性病变,并排除继发性血管炎等[4]。ANCA 相关性血管炎是一种少见病,临床表现多种多样,容易被误诊和漏诊。中西医结合疗法可发挥中医和西医各自的优势,两者扬长补短,互为补充。治疗时,医师充分认识疾病的性质、发展和转归,确切把握辨证论治,采取中西医结合疗法可取得满意疗效。