蒽环类药物治疗乳腺癌患者左右心室心肌纵向力学的变化

彭 悦，谢玉环*，陈桂武，黄锦杭，余 苏，罗维远，陈巧琼，郑锐年，陈丽娟

（1. 南方医科大学附属东莞医院超声科，广东 东莞 523000；2. 南方医科大学附属东莞医院肿瘤内科，广东 东莞 523000；3. 南方医科大学附属东莞医院乳腺外科，广东 东莞 523000）

目前，乳腺癌仍是威胁女性生命的常见恶性肿瘤，发病率逐年增长。蒽环类药物对心脏具有毒副作用，毒性具有剂量依赖性，对心肌的损害是不可逆的。本研究旨在通过联合应用3DE 及STI 技术探讨乳腺癌患者蒽环类化疗前后心脏相关参数的变化，监测心功能损害的早期迹象，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年7 月－2021 年11 月于南方医科大学附属东莞医院穿刺活检确诊为乳腺癌，并术前接受蒽环类药物新辅助化疗（采取正规AC 化疗方案）的女性患者38 例进行前瞻性研究，年龄25 ～62 岁，平均年龄（43±18）岁。本研究均获得患者知情同意。本研究通过南方医科大学附属东莞医院伦理委员会审批（KYKT2020-049-A1）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）术前左心室功能正常、窦性心律、首次接受蒽环类药物化疗且同期未接受其他药物化疗及放射治疗；2）不伴有远处多发转移。排除标准（符合以下任何1 条均排除）：1）心律失常患者；2）先天性心脏病患者；3）严重呼吸系统疾病、肾脏疾病者；3）高血压及糖尿病患者；4）右室梗死及右室心肌病患者；5）其他疾病引起心肌及肺血管病变的患者。

1.3 仪器与方法

采用Philips EPIQ 7C型彩色多普勒超声诊断仪，选择二维探头S5-1，频率1.0 ～5.0 MHz，三维探头X5-1，频率1.0 ～3.0 MHz，使用Qlab9.1 的3DQ Advance 软件及TMQ Advanced 斑点追踪软件。于化疗前1 天、第2 次化疗后24 h 内、第4 次化疗后24 h 内、化疗周期结束后行常规超声心动图及三维全容积动态图像的采集。数据均测量3 次，取平均值。嘱受试者左侧卧位，平静呼吸，同步记录心电图，选择S5-1 进行常规超声心动图检查，采集清晰显示左心室的3 个心动周期心尖四腔心、两腔心及三腔心切面的二维灰阶动态图，清晰显示右心室的心尖四腔心切面的二维灰阶动态图，应用三维探头X5-1于心尖四腔心4 个心动周期清晰显示右心室全容积动态图及左室心室全容积动态图。应用Qlab 工作站脱机分析三维左心室射血分数（3D-LVEF）、三维右心室射血分数（3D-RVEF）、左心室整体纵向应变（LVGLS）、右心室整体纵向应变（RVGLS）、各节段右心室游离壁纵向应变（RVFWLS）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26 进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用轶和检验，进行组间两两比较。采用Pearson相关性分析，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者化疗前后超声心动图常规参数比较

化疗前后左右心室内径及容积的差异无统计学意义（P＞0.05）。与化疗前比较，蒽环类药物化疗后各周期LVEF、3D-LVEF、3D-RVEF 参数均有减低，其中化疗周期结束后LVEF、3D-LVEF、3D-RVEF 的差异性具有统计学意义（P＜0.05），3D-LVEF 出现显著性差异早于LVEF。见表1。

表1 患者化疗前后超声心动图常规参数比较（±s，n = 38）

表1 患者化疗前后超声心动图常规参数比较（±s，n = 38）

注：与化疗前比较，# P ＜0.05；与化疗第2 周期后比较，△P ＜0.05；与化疗第4 周期后比较，▲P ＜0.05

检测时间LVEDd/mm LVEDs/mm LVEDV/mL LVESV/mLLVEF/%3D-LVEF/% RV 横径/mm 3D-RVEF/%化疗前42.94±2.65 25.78±2.04 83.70±11.97 24.92±5.01 70.68±3.60 68.73±2.7626.06±2.15 48.42±3.97化疗第2 周期后42.88±2.55 25.94±1.98 83.67±11.42 25.22±4.85 69.77±3.77 68.08±3.62#26.34±2.16 47.91±4.76化疗第4 周期后43.72±2.77 26.75±2.33 87.52±12.80 27.03±5.84 68.98±3.40 68.14±2.71#26.19±1.33 47.86±5.15化疗周期结束后43.66±2.98 26.91±2.68 86.80±13.33 27.78±6.80 68.51±3.76# 66.99±2.40#△▲ 26.78±2.20 47.44±6.09#

2.2 患者化疗前后STI 参数比较

与化疗前比较，蒽环类药物化疗后各时期LVGLS 均有差异性（P＜0.05），化疗后RVGLS各周期的差异性无明显统计学意义，但化疗后第2个周期RVFWLS 各节段均降低，与化疗前比较，RVFWLSmid、RVFWLSap 的差异性均具有统计学意义（P＜0.05），RVFWLS 早于RVGLS 出现显著差异性。见表2。

表2 患者化疗前后STI 参数比较（±s ，n = 38）%

表2 患者化疗前后STI 参数比较（±s ，n = 38）%

注：与化疗前比较，# P ＜0.05；与化疗第2 周期后比较，△P ＜0.05；与化疗第4 周期后比较，▲P ＜0.05

检测时间LVGLSRVGLSRVFWLS/basRVFWLS/midRVFWLS/ap化疗前-22.19±1.70-19.28±2.67-20.49±4.08-19.32±3.44-19.30±5.21化疗第2 周期后-21.82±1.22#-19.27±1.73-20.30±4.53#-17.87±2.70#-18.08±4.73#化疗第4 周期后-21.78±1.70-19.16±2.95-19.72±2.68#-17.59±3.08#△-17.77±4.09#化疗周期结束后-21.37±1.29#△▲-19.06±2.49▲-18.83±4.28-16.96±3.34#-17.63±4.67#

2.3 超声心动图各参数与累积剂量相关性分析结果

LVGLS、RVGLS 及RVFWLSap 与蒽环类药物累积剂量呈负相关性。

表3 超声心动图各参数与累积剂量相关性分析结果

3 讨论

蒽环类药物已广泛用于各种实性肿瘤的治疗，提高了肿瘤患者的生存率，但伴有严重的毒副作用，如心脏毒性。蒽环类的药物对心肌细胞的作用机制包括：1）药物与心肌细胞结合通过一系列氧化应激反应产生剧毒和高度活跃的羟基自由基，直接导致心肌细胞损害[1，2]；2）可抑制拓扑异构酶II 的表达，抑制心肌细胞的分裂、复制[3]；3）蒽环类可刺激心肌细胞空泡肿胀进而肌原纤维紊乱，最终致心肌细胞萎缩和/或弥漫性死亡[4]。蒽环类药物对心肌的损害具有剂量依赖性，而且对心肌的损害是不可逆的，因此蒽环类介导的心肌损害早期的预测因子受到越来越多的学者关注。

监测左室射血分数（LVEF）的变化是目前确定心脏毒性的基础，心脏不是规则的几何图形，因此二维下获得的左室射血分数无法真实的反映左室收缩功能。三维超声心动图不依赖于几何学假设，可直观地动态显示左心室的立体结构，准确检测左室容积，测得的左室射血分数也较二维更准确，本研究结果显示，二维获得的左室射血分数出现具有统计学意义的差异性晚于三维获得的左室射血分数。

临床工作中，蒽环类药物每次使用的剂量一般是控制在安全范围内，LVEF 一般不低于50%，当LVEF 降低到正常范围以下时，心肌损害已达到较严重程度，并且此损害不可逆。薛继平等[5]研究表明，蒽环类药化疗3 个周期LVEF 无明显变化，但GLS出现显著减低。由于蒽环类药进入心脏后直接与心内膜接触，心内膜微血管较丰富，心内膜面药物浓度相对较高，因此对心内膜下心肌的影响相对较大，心内膜下心肌主要是纵向心肌，因此，整体纵向应变（GLS）受损出现较早，是患者接受蒽环类药物治疗后心脏毒性的预测指标[6-7]。本研究结果显示，随着化疗进程LVGLS、RVGLS 均有不同程度的减低，相关性分析显示与药物累积剂量呈负相关性，但LVGLS 的相关性与RVGLS 的相关性相差不大（r= -0.273，-0.236）。

右心室结构、功能及形变在各种左心室病变及左心室收缩功能障碍患者预后的强有力预测因子[8-9]。研究[10]发现，用于评估右心室收缩功能各参数，右心室斑点追踪技术所获得的参数能更早发现右心室功能不全。研究[11]认为右心室斑点追踪技术是诊断亚临床收缩功能障碍的重要手段。本研究结果显示，RVGLS 化疗后各周期未出现显著性差异，本研究认为由于室间隔收缩功能受左右心室共同影响，因此无法将室间隔各节段应变作为反映右室功能的独立因子。本研究结果发现，右室游离壁各节段纵向应变化疗后较化疗前减低，Pearson相关性分析结果显示RVFWLS 各节段与RVEF 具有显著相关性，这与研究[12]结果一致，因此各节段右室游离壁纵向应变（RVFWLS）是评估右心室收缩功能有效指标；右心室游离壁心肌较薄，肌纤维较少，对蒽环类药物较敏感、耐受性差。与室间隔右室侧相比，右室游离壁受到左室影响相对较少。本研究结果示在右心室整体收缩功能无异常的情况下，右心室游离壁中间段及心尖段应变出现的差异具有统计有意义。这与尤东华等[13]关于右室游离壁各节段的纵向应变的研究结果大致相同。

综上所述，三维超声心动图相对二维超声心动图更能准确评估心功能的变化，右室游离壁可作为评估化疗前后心肌损害一项独立的预测因子。本研究探讨蒽环类药物对左、右室整体收缩功能的影响，同时也探讨对右室游离壁各节段心肌的影响，为早期发现蒽环类药物对心肌损害提供更多的证据。后期研究应加大样本量，重点研究右室游离壁纵向应变。