WHO 对药品监管部门质量管理体系的要求及云南省药品监督管理局体系建设思考

曾文谨

云南省药品监督管理局

张路晗＊

云南省药品监督管理局

赵嵩月

云南省食品药品审核查验中心

疫苗国家监管体系（National Regulatory Authority，NRA）评估是世界卫生组织（World Health Organization，WHO）考察一个国家疫苗监管能力的重要工具，是一个国家疫苗监管能力和水平的重要证明。WHO 规定，只有通过疫苗NRA 全项评估，疫苗产品才能进入国际采购[1]。我国分别于2011 年、2014 年顺利通过疫苗NRA 评估，2022年8 月23 日，WHO 宣布我国再次通过疫苗NRA 评估[2-4]。通过NRA 评估，不仅意味着我国拥有稳定、运行良好且完整统一的监管体系，能确保在我国生产、进口或流通的疫苗质量可控、安全、有效，也是我国疫苗出口全球的重要基础[5]。

2022 年初，云南省被确定为疫苗NRA 正式评估省份之一。2022 年7 月8～29 日开展了为期三周的正式评估工作，在国家药监局的安排部署和指导下，云南省药监局接受了7 个板块的评估工作，为225 项指标提供证据材料，为机构许可、监督检查2 个核心板块提供了云南示范，为我国疫苗监管体系顺利通过疫苗NRA 评估作出了云南贡献。

本文梳理了全球基准评估工具（Global Benchmarking Tool，GBT）中关于质量管理体系（Quality Management System，QMS）的要求，介绍了云南省药品监督管理局（以下简称云南省药监局）在准备疫苗NRA 评估过程中QMS 建设的情况，分析存在的问题和不足，并提出下一步努力和提升的方向。

1 全球基准评估工具（GBT）简介

1.1 GBT 的结构

WHO 采用GBT 对各个疫苗生产国（地区）疫苗监管能力和水平进行评估，GBT 是一项世界范围内公认的，科学、全面、权威的评估标准。2022 年评估我国疫苗NRA 使用的是新版GBT（发行于2018 年11 月，版本号：修订Ⅵ 第1 版）[6]。

新版GBT 共包括9 个板块内容，分别是8 个通用功能板块：国家监管体系（National Regulatory System，RS）、注册和上市许可（Registration and Marketing Authorization，MA）、药物警戒（Vigilance，VL）、市场监管（Market Surveillance and Control，MC）、机构许可（Licensing Establishments，LI）、监督检查（Regulatory Inspection，RI）、实验室检验（Laboratory Testing，LT）、临床试验监管（Clinical Trials Oversight，CT）；1 个非通用功能板块：批签发（NRA Lot Release，LR），仅适用于特定生物制品[6]。

GBT 在设置9 大系统板块的基础上，还分别设置了法律条款、法规和指南，组织和治理，政策和战略规划，领导力与危机管理，质量与风险管理体系，资源（人力资源、财政资源、基础设施和设备），监管流程，透明度、问责制和沟通，监控流程及评估结果和影响9 类评估主指标，用于各系统板块的评估[6]。

1.2 GBT 对QMS 的要求

RS05 主指标的内容为质量与风险管理体系，包含14 个亚指标，从体系的建设、质量方针和目标、组织机构、人力资源、持续改进、过程控制、追溯、风险评估、审计、满意度、内外审、管理评审、培训体系评估等方面对QMS 的建设提出了具体要求，主要审核药品监管部门是否建立相应的疫苗监管QMS 和风险管理体系并有效运行。

1.3 构建有效的QMS

WHO 在设计GBT 评估指标过程中借鉴了ISO 9001:2015《质量管理体系 要求》中的过程方法。过程方法是QMS 的七大原则之一，也是ISO 9001 的核心工具。WHO 提倡系统地、全面地分析并设计相应的监管工作流程，同时基于工作流程编制制度、调配资源、设定考核指标等。

邢立镛等[6]提出构建有效的QMS 首要任务就是梳理监管任务量，对监管工作过程逐步分析，识别每一过程的负责部门，确定过程之间、部门之间的衔接关系。以监管工作流程为导向，串联各相关部门、单位，并形成管理类制度文件，最终形成权责分明、上下协调、联动高效的疫苗监管体系。

2 云南省药监局质量管理体系（QMS）建设过程面临的挑战

2019 年9 月，云南省药监局启动疫苗监管QMS 建设工作，成立疫苗QMS 领导小组并明确质量管理职责，任命疫苗监管QMS 管理者代表并明确其职责。制定云南省药监局疫苗QMS 建设工作计划，明确培训、文件编写、体系试运行、体系内审、管理评审等工作内容。QMS 初步建立后，云南省药监局先通过对标GBT 要求进行了自评估。从评估结果可以看出，云南省药监局疫苗监管QMS 距离正式评估尚存在一定差距，主要包括以下几个方面。

2.1 体系文件需进一步完善

RS05.06 亚指标要求监管部门应建立QMS，明确各项监管工作（监管过程）开展的顺序步骤，并能确保其有效、稳定地运行[3]。云南省药监局在相关法律法规的指导下建立了必要的制度和规程，但仍缺乏整体的《质量管理手册》，也未能按照GBT 要求建立质量方针、质量目标，以及建立客户满意度调查、体系定期内外审等制度。在相关程序文件方面，部分程序较为简单、可操作性不强；在部门间的文件衔接方面，部分文件尚未形成闭环，仍需要进行全面系统的梳理，以及完善体系文件，保证体系的有效运行。

2.2 体系审查亟待搭建

RS05.08、RS05.11、RS05.12、RS05.13 等主指标对QMS 的定期审查提出了要求，主要包括定期开展内审、外审和管理评审，以及时识别风险并采取有效的纠正预防措施对风险进行控制。云南省药监局此前未建立定期审查制度、未对QMS 定期开展各类专项审查，不利于发现监管过程中存在的风险。需要按照GBT 要求建立完善的审查制度并定期开展相关工作，以及时发现、控制管理过程中存在的风险。

2.3 监管队伍需配齐配强

WHO 认为人力资源是实施监管最重要的资源之一，所以各板块都对人力资源提出了具体要求，其中RS05.04 亚指标要求有足够的人力资源来保障QMS的有效运行，足够的人力资源包括从事相应监管工作的监管人员应具备相应的技能、经验与能力。近年来，生物制药发展迅速，仅云南省辖区内就有14 个疫苗品种在产，还有各类新型疫苗的申报。基于产业的高速发展，监管对象的日益增多与相对固定的监管队伍人员配置之间的矛盾日益凸显，这也成为云南省各级药品监管部门面临的挑战之一。

3 云南省药监局QMS建设情况

建立药品QMS 是全面加强药品监管能力、加快提升监管国际化现代化水平、更好促进产业高质量发展的迫切需求。通过对标GBT 要求发现，云南省药监局建立的药品QMS 与GBT 要求尚存在差距。为此，云南省药监局认真总结GBT 中关于药品QMS 建设经验，充分学习相关单位QMS 建设与业务工作高效融合的成功实践。采取以下措施，完善了QMS 内容，使各级监管人员了解QMS 标准的基本要求，使其理解、重视该项工作；并要求文件编写人员、QMS 内部审核员及业务骨干能够准确理解QMS标准要求，掌握文件编写方法、掌握QMS 的实施和审核方法。

3.1 建立协调、统一的QMS

3.1.1 梳理体系建设任务

按照ISO 9001 标准及GBT等相关要求，云南省药监局组织策划了疫苗QMS 文件清单，建立了疫苗监管质量体系文件，以符合QMS 标准、相关法规以及WHO 对疫苗监管QMS 评估的要求。其中文件清单经各有关部门的补充完善、讨论后，制定了文件编写计划、明确文件编写人员和完成期限等要求，保质保量按时完成体系文件编写工作。

3.1.2 制定发布《质量管理手册》及程序文件

2019 年年底，云南省药监局组织召开了疫苗监管质量管理体系文件专家论证会，就云南省药监局疫苗监管QMS 文件起草背景、起草依据、起草过程、主要内容（QMS 的框架，建立《质量管理手册》及程序文件）进行了深入论证并通过审评。云南省药监局结合专家提出的意见建议对文件进行了修改和完善，2020 年2 月11 日发布《质量管理手册》和程序文件，并于2020 年3 月2 日实施。

3.1.3 不断完善体系建设

通过3 年多的体系运行，结合云南省药监局疫苗监管工作实际，截至目前，云南省药监局更新完善《质量管理手册》5 次，制定疫苗监管QMS 程序文件51份，更新程序文件67 次。

3.2 审核工作开展情况

3.2.1 内部审核工作开展情况

云南省药监局自疫苗监管QMS 运行以来，开展内部审核工作3 次，审核的主要内容包括：QMS 文件是否符合标准要求，是否符合疫苗评估工作要求，是否符合疫苗生产、流通、接种后疑似不良反应环节监管实际，是否符合疫苗监督检查、上市后变更管理、批签发管理等工作要求，以及QMS 是否得到了贯彻执行。通过内部审核，云南省药监局认真梳理汇总发现的问题，制定内审问题清单，并积极整改，在规定时限内完成了QMS 所有缺陷项的整改工作。

2022 年4 月，云南省药监局开展了疫苗监管QMS 内部审核暨疫苗NRA 自评估检查工作，对各有关单位和部门承担的疫苗监管服务及其他综合行政管理等进行了审核。通过内部审核与NRA 正式评估模拟检查相结合，全面完善了检查机制、提升了疫苗生产检查能力。审核对照GBT 的要求，结合各有关单位和部门职能职责开展。内部审核覆盖了云南省疫苗监管QMS 工作流程与衔接，以及疫苗监管工作全过程，包括国产疫苗再注册和备案、药物临床试验质量管理规范日常监管、药物非临床研究质量管理规范日常监管、药品生产许可、疫苗生产企业药品生产质量管理规范符合性检查、疫苗巡查问题整改落实、有因现场检查、上市后变更、疫苗流通储存运输检查、疫苗案件查办、不合格产品处置、疫苗上市许可持有人药物警戒检查；药品（疫苗）相关法律法规、部门规章、标准、指导原则、规范性文件的制定发布，疫苗上市许可、疫苗批准证明性文件、批签发机构管理、疫苗召回管理、行政复议和行政应诉等。此外，还全面检查了疫苗注册管理、疫苗临床试验监管、疫苗上市后监管以及监管工作保障等。

此次内部审核，共发现24 个不符合项。云南省药监局各有关单位部门高度重视，对内部审核发现的不符合项，认真梳理，积极整改，所有缺陷均在规定时限内完成整改。

3.2.2 管理评审工作开展情况

自疫苗监管QMS 运行至NRA 评估期间，云南省药监局开展管理评审工作3 次，主要评审疫苗监管QMS 建设、疫苗监管体系质量方针的适宜性，质量目标的实现程度、疫苗监管QMS 组织机构、职责分工及资源配置的适宜性，以及疫苗监管QMS 文件的适宜性。

在通过NRA 评估后，2022年11 月3 日，云南省药监局召开了2022 年度疫苗监管质量管理体系管理评审会。分别从疫苗监管质量风险评估、内部审核的结果及不符合项整改、服务对象满意度、与疫苗监管QMS 相关的内外部环境因素变化等方面评价了2022 年疫苗监管QMS 建设运行情况以及体系适宜性、有效性和充分性，并提出改进措施，进一步完善疫苗监管QMS。

4 疫苗监管实践

云南省药监局在NRA 评估过程中，不仅建设了完整疫苗监管体系，并切实将疫苗监管体系应用到了各项监管实践中。以RI板块为例，依据国家疫苗检查推荐程序，云南省搭建了较为完善的、全过程闭环管理的质量管理文件体系[7]。对检查各环节活动制定了相应的操作文件，职责分工、检查计划、检查准备、检查实施、检查要点、报告审核及检查文书记录均进行了明确规定。

云南省药监局对疫苗生产企业，每年开展2 次上市后监督检查，依据上一年度疫苗生产企业的年度报告、检查情况、批签发、不良反应等信息制定年度检查计划，明确检查企业、检查品种等，充分体现了检查计划基于风险的原则。建立了一系列的检查执行程序，例如检查前根据检查方案制定程序，查阅相关风险信息制定有针对性的检查方案；召开预备会议，将企业基本情况、检查要点等告知检查组，并在检查组内开展讨论形成检查清单。检查中依据检查相关工作程序开展检查，对检查员的相关权力和要求进行明确。检查后依据相关程序对检查资料、整改报告开展资料审查与会审，形成综合评定结论。此外，云南省药监局通过标准程序和工作指令的实施，确保了检查活动的一致性、有效性、公正性和相称性。同时，还建立了检查资料定期审查制度，由质量委员会定期对检查结果进行评估，确保检查过程符合监督检查程序规定。

此外，云南省药监局还建立了检查员准入、培训、考核、退出的闭环管理机制，对新入职检查员按照准入制度严格开展综合知识培训、专业知识培训、实习检查、考核，保证了新入职检查员能够尽快适应检查岗位要求。同时，按照相关程序要求，对所有检查员进行继续教育培训，建立了检查员培训统计的机制，保证每名检查员能够按要求完成规定学时的学习；建立了检查员的考核机制，将检查员每年参加检查的次数及检查报告的评分作为年度考核的一项指标，对不符合要求的检查员建立了相应的退出机制；建立了检查员信息库，包括但不限于检查员的个人信息档案和培训档案，便于管理检查人员，并成为检查人力资源的保障。

5 结语

2021 年5 月，《国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》发布，要求药品监管部门应对标国际通行规则，借鉴国际经验，健全国家药品监管QMS，提升监管国际化水平[8]。NRA 评估是QMS 建设的起点，疫苗监管是药品生产监管中的重要组成，如何将疫苗监管QMS建设运行并将取得的经验逐步推广覆盖到药品监管工作中，将质量管理的理念贯穿到药品监管的全链条各个环节，全面推进药品监管QMS 建设，不断提高药品监管体系和监管能力现代化水平是药品监管部门下一步工作的重点[9-10]。云南省药监局将借鉴NRA 评估经验，巩固NRA 评估取得的成果，按照GBT 要求持续开展QMS 改进工作，使其服务于监管。