新冠病毒奥密克戎免疫逃逸及疫苗研究进展

马磊

中国医学科学院医学生物学研究所

杨昭庆

中国医学科学院医学生物学研究所

王佑春＊

中国医学科学院医学生物学研究所

新冠病毒奥密克戎（Omicron）是目前导致新冠病毒感染的主要冠状病毒变异株，该病毒于2021 年11 月在南非首次被发现[1-2]，随即被世界卫生组织（WHO）纳入“受关注的变异株”体系监测[3]，并一直受到全世界科学家、研究人员的密切关注。与新冠疫情发生初期的原始毒株相比，Omicron 的一些变异已经根本性地影响了新冠病毒的特征，例如它更容易传播、更容易逃逸人体感染原始毒株或通过原始毒株制备的疫苗免疫获得的抗体、相关病症严重程度不同等[4]。基于这些特征，相关疫苗、治疗药物、诊断工具的效力在改变，同时公共卫生和社会防控措施也在改变[5]。鉴于新冠病毒在不断进化，同时人们对变异株影响的研究与理解不断深入，相关疫苗的研究策略也在不断调整。追踪Omicron 相关前沿研究，包括毒株变异及免疫逃逸研究、针对变异的广谱疫苗技术研究、疫苗研发新策略研究等，将对推动新一代疫苗和疫苗技术的发展具有重要的借鉴价值。

1 Omicron 变异株的免疫逃逸特征及应对策略

Omicron 变异株因突变后具有较强的传染性和免疫逃逸能力而引起全球范围的恐慌和担忧。Omicron 变异株自一出现就迅速取代Delta 毒株成为全球主要流行新冠病毒毒株。2021 年12 月4 日，Delta 毒株感染新增病例占比达99%，然而，仅过去1 个月，感染Omicron 毒株的新增病例占比就超过了95%[6]。Omicron变异株之所以具备免疫逃逸能力主要是因为病毒发生了变异，从而可以逃避或减弱免疫系统的反应。Omicron 变异株的一个显著特征是病毒刺突糖蛋白（S 蛋白）的突变位点惊人地达到30 多个，整体突变达到了60 个[7-8]。这些突变使Omicron 变异株的传播力比Delta 变异株增加了3.2 倍，病毒在人体内的倍增时间仅为3 天[9-11]。研究表明，感染Omicron 变异株后更多的是无症状感染者，这将有助于病毒的快速传播[12-13]。然而，对于Omicron 变异株感染后在复制较快的情况下是否会导致更高的病毒载量仍存在争议[14-15]。Omicron 变异株能够在全球范围内快速传播主要是由于其具有较强的免疫逃逸能力，包括体液免疫逃逸和细胞免疫逃逸[16]。研究结果表明，Omicron 变异株可以逃逸疫苗或自然感染诱导的免疫保护[17]。因此，针对Omicron变异株的免疫逃逸研究对预测及应对病毒快速演变具有重要意义。

1.1 Omicron 变异株免疫逃逸机制

免疫逃逸通常是指病原体通过不同的机制，拮抗、阻断和抑制机体的免疫应答。对于病毒等病原体来说，主要通过3 种策略实现免疫逃逸：①通过抗原性的突变逃逸机体已建立的抗感染免疫抗体的中和阻断作用，削弱宿主体液免疫反应；②病原体可隐匿于胞内呈休眠状态，逃避细胞免疫的攻击，使机体细胞免疫反应中断，形成持续性感染；③病原体可造成免疫效应物如细胞因子和细胞凋亡相关蛋白的损伤，通过其结构和非结构产物，拮抗、阻断和抑制机体的免疫应答[18-19]。具有不稳定基因组的病毒，特别是像新冠病毒一样的RNA 病毒在传播过程中特别容易导致抗原突变，从而削弱宿主已建立起来的中和抗体作用[20]。例如，Omicron 变异株表现出惊人的抗原突变，研究高传播性和增强免疫逃逸的结构基础至关重要。相较于Omicron 原型株BA.1，后续变异株BA.2、BA.2.12.1、BA.4、BA.5 新亚型呈现出更强的受体结合能力及免疫逃逸能力，并且在原型株BA.1感染者康复后血浆出现了显著的中和逃逸特征。近期，有研究人员解析了Omicron 变异株BA.2、BA.3、BA.2.12.1、BA.2.13 以及BA.4/5 刺突蛋白三聚体的冷冻电镜结构，并分别测定各变异株S 蛋白或受体结合域（RBD）与人类血管紧张素转化酶2（hACE2）的亲和力。结构分析表明，BA.4/5 携带的F486V 突变可能导致hACE2 亲和力下降，但L452R 和493Q 回复突变降低了这一影响。为了进一步探究Omicron 变异株的中和抗体逃逸机制，研究人员利用高通量深度突变扫描技术确定了1640 个与RBD 结合的抗体的逃逸图谱、表位分布和对Omicron 变异株的中和能力。研究结果表明，同一类抗体有相似的结合抗原和中和特征，各类抗体的主要逃逸位点与该类代表性抗体在复合物结构中的结合表位一致[21]。近期另一项研究表明，Omicron 变异株与hACE2 受体结合能力增强，可以更加高效地进入细胞，同时也会获得使用小鼠等其他物种ACE2的能力，具有跨物种传播的潜在风险，以上原因是导致其传播能力增强的重要因素[22]。

总之，随着冷冻电镜技术、高通量单细胞测序技术以及高通量深度突变扫描技术的发展，研究人员不但捕捉到了Omicron 变异株S-ACE2 复合物（S 蛋白与ACE2 结合的复合物）的状态，确定了Omicron 变异株S 蛋白和广谱中和抗体S3H3 的Fab 抗体复合物的结构，从分子机制方面解析与ACE2 的亲和力以及系列交叉中和抗体的结构基础[23]，还能进一步在单个抗体水平上解析逃逸中和抗体的表位分布以及物理化学机制，这些研究将为广谱抗体药以及疫苗的研发提供支持。

1.2 Omicron 变异株对现有疫苗的免疫逃逸

自2019 年新冠疫情发生以来，全球新冠病毒疫苗的研发取得了巨大进展，为新冠疫情防控发挥了重要作用。然而，这些疫苗在应对Omicron 变异株感染的效果方面表现较差。目前，正在使用的主流疫苗对Omicron 变异株的有效性明显降低。临床研究结果表明，接种两剂灭活疫苗（CoronaVac 或 BBIBP-CorV）的受试者超过80%的血清样本对Omicron 变异株的中和抗体滴度低于阳性下限[24-28]。此外，以强生Ad26.COV2.S 疫苗、牛津ChAdOx1-S 疫苗和俄罗斯Sputnik V 疫苗为代表的载体疫苗未能诱导对Omicron 变异株的有效中和抗体[29-32]。mRNA疫 苗方面，辉瑞BNT162b2 疫苗和莫德纳mRNA-1273 疫苗对原始毒株感染者的保护率达到90% 以上。然而，在接种两剂mRNA 疫苗的受试者中，血清学交叉中和抗体针对Omicron 变异株的中和抗体滴度与原始毒株相比明显下降[33-35]。国外临床研究表明，受试者接种现有疫苗获得基础免疫后，对Omicron 变异株的体液免疫（中和抗体）反应大幅下降，并且仅能维持最多6 个月的免疫持久性[36-40]。

除了体液免疫效果，现有疫苗诱导的细胞免疫应答同样也是临床上的重要指标。相比Omicron 变异株的体液免疫逃逸，细胞免疫仍然可以有效靶向Omicron 变异株。近期有研究表明，不管是现有疫苗诱导的还是自然感染诱导的细胞免疫均能识别Omicron 变异株S 蛋白，交叉识别能力能够保留对原始毒株识别能力的70%～90%[41-44]。其原因可能是疫苗诱导的特异性CD4+T 细胞和CD8+T 细胞能够识别平均10～11 个S 蛋白抗原表位，而这些表位针对Omicron突变的保留率超过80%[45]。

总之，研究表明，不管是自然感染的康复者还是接种疫苗获得基础免疫的受试者，在中和Omicron 变异株的效果方面均明显较差，原始毒株诱导的中和抗体甚至难以中和Omicron，Omicron 变异株是目前新冠病毒家族中较“完美”的免疫逃逸者。

1.3 应对Omicron 免疫逃逸的现有疫苗策略

尽管各种技术路线的新冠病毒疫苗基础免疫很少能有效中和Omicron 变异株，但大量临床研究表明，新冠病毒加强疫苗能够更有效地诱导对Omicron 变异株感染者的保护效力[46-49]。有研究人员采用活病毒中和试验研究了mRNA 疫苗基础免疫和加强免疫后诱导的针对Omicron 变异株的免疫应答，结果显示完成一剂加强免疫后，虽然对Omicron 变异株的中和抗体滴度降低了14 倍，但超过90%的接种人群产生了抗Omicron 变异株的免疫应答，证明加强免疫能够诱导较高的原始毒株中和抗体滴度，同时能够增强对Omicron 变异株的交叉中和抗体水平[50]。有意思的是，采用不同技术路线的疫苗加强免疫能够诱导较强的中和抗体免疫应答，这对于通过加强免疫来应对一些疫苗免疫后中和抗体不足，并提供对Omicron 变异株感染者的保护是很重要的[51-52]。例如，基础免疫为灭活新冠病毒疫苗的受试者可用康希诺生物的雾化吸入用腺病毒载体疫苗Ad5-nCoV 进行加强免疫，能够诱导产生比采用同样灭活疫苗加强免疫更强的针对Omicron 变异株的中和抗体水平，这为应对Omicron 变异株提供了一种有效的替代方案[53]。然而，需要注意的是，不同技术路线的新冠病毒疫苗加强免疫的表现效果与不同种类疫苗的基础免疫有关，因此进一步开展针对不同种类疫苗交叉接种的免疫机制研究及长期追踪安全性研究是非常必要的[54]。

总的来说，目前针对新冠病毒原始毒株的新冠病毒疫苗基础免疫很难对Omicron 变异株感染者提供足够的免疫保护。在现有条件下，针对高风险人群的加强免疫（相同或不同技术路线的疫苗）是一种有效应对Omicron 变异株的策略。

2 针对Omicron 变异株的疫苗研发

截至2023 年3 月30 日，全球共研发了382 种候选新冠病毒疫苗，其中183 种进入临床研究阶段，13 种被列入WHO 紧急使用清单。候选疫苗的研发共涉及11 种技术平台，其中采用重组蛋白技术平台、病毒载体技术平台、RNA 技术平台、灭活疫苗技术平台研制出的候选疫苗数量占前4位。免疫途径方面，鼻喷式免疫剂型有16 种候选疫苗，数量仅次于肌内注射免疫途径的候选疫苗[55]。

虽然现有疫苗很难对Omicron 变异株感染者提供足够的免疫保护，但新冠病毒疫苗开发及接种策略由此变得更加多元。基于不同技术平台的疫苗开发正在走向多价、联合及抗新病原体，广谱疫苗逐渐成为新的研发热点，黏膜疫苗凭借能够迅速、及时预防病毒的特点正在快速研发中。

2.1 包含Omicron 变异株的多价疫苗

多价mRNA 疫苗研究方面，2022 年12 月，美国食品药品监督管理局（FDA）对莫德纳和辉瑞/BioNTech 的二价新冠mRNA 疫苗紧急使用授权进行修改，授权该二价疫苗可针对新冠病毒原始毒株及Omicron BA.4/5 的分支，用于6 个月及以上人群的普通接种及加强免疫接种，同时不再授权莫德纳和辉瑞/BioNTech 单价新冠mRNA 疫苗在美国使用[56]。此外，莫德纳已经研究了两种多价增强候选疫苗（包括mRNA-1273.211 和mRNA-1273.213）的免疫原性和安全性，旨在预测Omicron 变异株出现的突变，同时也开展了针对Omicron 变异株的候选产品mRNA-1273.529 的临床研究[57]。

多价重组蛋白疫苗研究方面，有研究团队设计并开发了一种基于SARS-CoV-2 的Alpha 和Beta 变异体的二价疫苗SCTV01C，在基于角鲨烯的水包油佐剂SCT-VA02B 的存在下，SCTV01C 对抗原匹配的Beta 变异体感染显示出显著的保护效果，在小鼠上显示出对Omicron 亚型（BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.3 和BA.4/5）的交叉中和能力。后续又以SARSCoV-2 变异株Alpha、Beta、Delta 和Omicron BA.1 的三聚体S 蛋白为基础，添加佐剂SCT-VA02B，开发了一种四价新冠病毒疫苗SCTV01E。研究表明，该疫苗具有较突出的广谱交叉保护优势。与单价疫苗相比，基于新冠病毒原始毒株和Omicron BA.1 的二价疫苗对已测试的突变(包括Omicron BA.1 和BA.2 亚突变体)表现出更全面和更强的中和效力[58-59]。2022 年12 月，国家药监局批准神州细胞的重组新冠病毒二价S三聚体蛋白疫苗（SCTV01C，商品名为安诺能2）紧急使用，这也是国内第一款针对新冠病毒变异株的广谱多价疫苗[60]。2023 年3 月，神州细胞的重组新冠病毒四价S 三聚体蛋白疫苗（SCTV01E，商品名为安诺能4）也在我国获批纳入紧急使用。该疫苗在上述二价疫苗的基础上新增了针对Delta 和Omicron 两种变异株，是我国首个自主研发、获得紧急使用授权的四价新冠病毒疫苗产品[61-62]。

临床前研究方面，有研究团队成功构建了二价疫苗，并能在动物体内诱导高滴度的广谱中和抗体。在仓鼠攻毒模型中，该疫苗能够保护新冠病毒原始毒株和Beta、Omicron 变异株的感染。值得注意的是，该研究还表明该二价疫苗可以阻断病毒从接种过疫苗的仓鼠传播到未接种过疫苗的仓鼠[63]。

总之，针对不同的变异株，多价新冠病毒疫苗可以产生1+1＞2的效果。多项研究表明，把多个变异株的抗原组合到一个疫苗里做成多价疫苗，可以产生针对变异株的更高的中和抗体效价，从而具有针对不同变异株感染的更加广谱的交叉保护作用。

2.2 针对Omicron 变异株的广谱疫苗

免疫原的设计和优化是疫苗开发的核心技术。为应对新冠病毒持续变异引起的免疫逃逸现象，我国采用重组蛋白技术平台研制的涵盖Alpha、Beta、Delta 和Omicron 变异株的四价疫苗已获批紧急使用。目前，基于结构和功能设计的广谱疫苗尚无相应产品上市。通过抗原嵌合、共有抗原设计和多靶点组合等方式，研制针对新冠病毒变异株的广谱疫苗是未来疫苗研发的重要方向，该类型疫苗尚处于临床前或临床研发的早期阶段。

有研究人员使用Delta 变异株的RBD 作为mRNA 编码序列的靶抗原，设计了4 个具有不同非编码区和密码子优化的Delta变异株RBD 序列，制备了一种基于Delta 变异株RBD 的针对SARS-CoV-2 原始毒株及Beta、Delta 和Omicron BA.1、BA.2、BA.4/5 变异株的交叉中和保护的广谱mRNA 疫苗[64]。近期有研究发现，针对SARSCoV-2 的S 蛋白的mRNA 疫苗与未修饰的mRNA 相比，缺失了RBD 或亚单位的糖基化位点，暴露了更保守的表位，可诱导更强的抗体和CD8+T 细胞反应，对Alpha、Beta、Gamma、Delta 和Omicron 变异株感染具有更广泛的保护作用，并使用单B 细胞技术从SMG 免疫的小鼠中筛选出B 细胞克隆，鉴定出一种广泛的针对RBD 中高度保守的表位的单克隆抗体[65]。有研究人员针对SARS-CoV-2 的S蛋白的RBD 设计了一种以病毒样颗粒（VLP）为载体的新冠病毒疫苗，命名为RBDM。该疫苗显示出较强的针对ACE2 的结合亲和力常数，RBDM 疫苗接种组针对新冠病毒原始毒株及Alpha、Beta、Delta 和Lambda 变异株的单克隆抗体显著增加。数据表明，RBDM 疫苗在实验研究中能够诱导对大多数新冠病毒变异株的抗体反应[66]。

RBD 的N 末端和C 末端位置靠得很近，两个末端都存在长环。有研究团队将3 个RBD以端到端的形式连接成一条链来构建三聚体形式的RBD（tri-RBD），使N 末端和C 末端的长环发挥连接作用，提出了一种以马赛克型三聚化RBD（mostri-RBD）为靶抗原的单组分广谱重组新冠病毒疫苗。设计的 tri-RBD 能够在一种免疫原中容纳3个RBD，携带Omicron 和其他变异体的关键突变。大鼠实验表明，mos-tri-RBD 无论是单独使用还是作为加强注射，都能诱导出强大的交叉中和抗体。mostri-RBD 诱导的中和抗体ID50效价显著高于同源tri-RBD（含原型株同源RBD）和新冠灭活疫苗BBIBP-CorV[67]。

另有研究团队将Delta 变异株（包含L452R 和T478K 突变）的RBD 序列与SARS-CoV-2的S2 亚基中的七聚体重复序列1（HR1）和七聚体重复序列2（HR2）串联起来，形成了一种称为RBD-HR/trimer 的亚单位疫苗，其可以自组装成一个三聚体。在多种动物模型中，以MF59 类水包油佐剂配制的RBD-HR/trimer 疫苗免疫可诱导持续的体液免疫应答，并可产生高水平的广谱中和抗体，在体内也可诱导强烈的T 细胞免疫应答，在小鼠和非人灵长类动物中，RBDHR/trimer 疫苗可以完全抵抗Omicron 和Delta 变异株的活病毒攻击[68]。

还有研究团队从合成文库中筛选出一组针对SARS-CoV-2的RBD 的靶向纳米抗体（NBS），并设计了一种对多种变异株具有广谱中和作用的纳米抗体NB1-NB2。并将人IgG1 的Fc 片段与NB1-NB2 融合，构建了重链抗体NB1-NB2-Fc，其对Omicron 变异株B.1.1.529 具有较强的亲和力和中和活性[69]。该研究团队还发现，ZWD12 单抗通过阻断S 蛋白与ACE2 受体结合，对SARS-CoV-2 变异株Alpha、Beta、Gamma、Kappa、Delta 和Omicron 表现出强大而广泛的中和作用，表明ZWD12 结合的RBD 表位是设计广谱疫苗的合理靶点[70]。研究人员在后续工作中进一步全面分析了Omicron 突变对抗体表位的影响，并根据结合模式对这些抗体进行了分类，发现H-RBD类抗体的表位受Omicron 突变的影响比其他类抗体小得多；冷冻电镜结果表明，这类抗体利用了一种保守机制来中和SARSCoV-2[71]。

总的来说，Omicron 广谱疫苗研究主要通过结合新冠病毒变异特点分析其共同特征，以期设计出一种能够针对这些共同特征诱导免疫反应的疫苗。虽然研发能够广泛覆盖所有新冠病毒的广谱疫苗面临着巨大挑战，但这些研究的开展能够促进疫苗抗原设计、计算生物学、结构生物学、人工智能和分子流行病学等领域基础技术的发展，从而有助于开展基于结构和功能的保守表位、多价联合、多株嵌合的抗原优化设计，研发多种高效广谱疫苗，为后续的通用疫苗设计提供参考。

2.3 针对Omicron 变异株的黏膜免疫途径疫苗

呼吸道黏膜免疫是呼吸道疫苗较为理想的免疫途径。目前，许多国家和地区正在深入开展呼吸道黏膜免疫的基础研究，以帮助实现呼吸道黏膜疫苗的设计愿景。

我国新冠病毒呼吸道黏膜疫苗技术处于世界前沿水平，康希诺生物的吸入用重组新冠病毒疫苗和万泰生物的鼻喷流感病毒载体疫苗已获批紧急使用。其中，万泰生物的鼻喷流感病毒载体疫苗于2022 年12 月在我国获批紧急使用。该疫苗是一种减毒活病毒载体疫苗，在双重减毒的季节性流感病毒（CA4-DelNS1）载体内插入新冠病毒S 蛋白的RBD基因序列构建而成。为了进一步提高鼻喷式新冠病毒疫苗预防感染和降低病毒传播的效果，研究团队在前期研究的基础上，进一步开发出新型流感病毒载体鼻喷式新冠病毒疫苗——DelNS1-RBD4N-DAF。研究人员在插入的RBD 序列上引入了4 个糖基化位点和细胞膜锚定蛋白——衰变加速因子（DAF），使RBD 表达在细胞膜上，这大大增加了疫苗免疫小鼠的中和抗体水平，同时也证明了该疫苗可以防止流感病毒H1 和H3 亚型的感染[72]。

有研究团队在前期研制了重组人5 型复制缺陷型腺病毒载体新冠病毒原始毒株疫苗Ad5-S-WT（NB2001）的基础上，在Omicron 变异株出现后构建了重组人5 型腺病毒载体Omicron 疫苗Ad5-S-Omicron（NB2155）。该研究表明，在原始毒株灭活疫苗免疫背景的基础上，通过鼻喷Ad5-S-Omicron疫苗序贯加强免疫，能够建立针对Omicron 多个亚型的广谱呼吸道黏膜和系统性免疫反应，这对有效预防Omicron 变异株感染与阻断其传播具有重要意义[73]。

近期一项研究通过开环反应连接阳离子聚合物和碳点合成了阳离子交联碳点，用作鼻喷疫苗的佐剂；制备了三聚体RBD-HR新冠抗原的新型鼻喷疫苗，并在多种动物模型中评价了其免疫保护作用，解析了新型佐剂阳离子交联碳点对黏膜免疫激活和对抗原递呈细胞的作用机制[74]。

另有研究团队设计了一个嵌合的三重RBD 免疫原3Ro-NC，在一个新的蛋白质支架上含有一个Delta 变异株的RBD 和两个Omicron 变异株的RBD，可诱导针对SARS-CoV-2 变异株的强大而广泛的RBD 特异性中和免疫。值得注意的是，3Ro-NC加黏膜佐剂KFD 鼻腔免疫可诱导黏膜产生IgA 应答和更高的中和抗体特异性。在Omicron 变异株攻击的人源化ACE2 转基因小鼠中，鼻腔免疫显著减少了肺组织的病理变化，并降低了肺组织和鼻甲骨组织中的病毒RNA 拷贝数（分别降低85.7 倍和13.6 倍）[75]。

综上，Omicron 变异株的黏膜免疫途径疫苗的研究和开发尚处于早期阶段。呼吸道黏膜结构复杂多样，黏膜免疫机制、特异性免疫平衡机制等尚不明确，在一定程度上限制了黏膜免疫技术疫苗的开发。然而，针对呼吸道病原体的黏膜免疫途径疫苗具有诸多优点，如便于免疫和能够激活呼吸道黏膜免疫应答。该免疫途径在应对呼吸道病毒感染病原体变异方面具有重要的应用前景。

3 新冠病毒疫苗研发展望

2020 年1 月30 日，WHO宣布新冠疫情构成“国际关注的突发公共卫生事件”，直至2023年5 月5 日，WHO 正式宣布“结束新冠全球紧急状态”，新冠疫情不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”，历时1200 余天。截至2023 年5 月14 日，全球累计7.66 亿人感染新冠病毒，累计治愈6.96 亿人，累计死亡690 万人[76]。新冠疫情对全球政治、经济、金融、物流、产业、公共卫生等各个方面都造成了重大影响。尽管药物及疫苗研发在控制和治疗新冠疫情方面取得了巨大进展，但Omicron 的变异趋势意味着其绝不会是最后一个新冠病毒变异株，且新的病原体还会不断出现，并可能引发新的疫情，因此传染病的周期性暴发将成为人类社会需要面对的重大挑战。

Omicron 变异株自出现以来，由于产生大量突变，其传播性和免疫逃逸能力大大增加，使得疫苗和治疗方法的研发和应用变得更加困难。因此，及时识别和应对新出现的病原体突变对于控制传染病的暴发至关重要。

目前，疫苗接种仍是应对新冠疫情最有效的防护措施。为了满足不同年龄、不同人群的预防需求，国内外研究人员争相研发不同技术路线及免疫途径策略的新冠病毒疫苗，力求达到疫苗安全性和有效性的最大值。不同技术路线及免疫途径的新冠病毒疫苗在临床应用中各有优缺点和适用范围，因而这些研究结果是积极的，推动了疫苗研发基础技术及新型平台的进步与升级。

尽管现有疫苗基础免疫接种无法很好地对Omicron 变异株感染者提供有效保护，但不管是通过同种技术路线还是不同技术路线疫苗加强免疫，或者是通过针对Omicron 变异株开发的多价、广谱、黏膜免疫新疫苗免疫，均可对Omicron 变异株感染者提供有效的体液及细胞免疫保护。针对Omicron 变异株的新疫苗研究表明，相比现有疫苗，新疫苗用于加强免疫的效果并不会更加显著，尽管免疫后都对包括Omicron 变异株在内的所有变异株产生了广谱的体液免疫应答[77-79]。

目前，广谱新冠病毒疫苗一般利用冠状病毒的保守结构蛋白作为疫苗候选物，其在不同冠状病毒株中都具有较高的保守性。同时，研究人员还在探索使用新的技术平台来开发广谱新冠病毒疫苗，包括核酸疫苗（如mRNA疫苗）和载体病毒疫苗（如腺病毒载体疫苗）等新型技术平台，这些技术平台具有快速开发和灵活调整抗原配方的优势，可以为广谱新冠病毒疫苗的研究提供支持。

采用鼻腔途径进行疫苗接种，可在呼吸道形成抵御病毒侵入的第一道免疫屏障。新冠病毒研究结果显示，鼻腔疫苗在快速起效、广谱抗变异、感染后应急防护等方面均具备优势，这种免疫途径在产生体液与细胞免疫应答的同时还能够产生较好的黏膜免疫应答，从而减少感染和传播风险。鼻腔免疫途径在应对呼吸道感染病原体方面将发挥重要作用，并具有广阔的应用前景。

总之，新冠全球大流行已宣布结束，新型新冠病毒疫苗的研发和批准需要经过严格的临床试验和监管程序，因此后续新的新冠病毒疫苗可能需要更长时间才能推出。新冠疫情发生以来针对新冠病毒疫苗的研究和应用经验，必将对未来的传染病控制和疫苗研发产生重要的借鉴和启示意义。未来的疫苗研究可以借鉴这种多平台开发策略、模块化国际合作与信息共享模式、快速研发和政策支持体系，以及疫苗全球产能协调与供应链公平分配机制，以提高疫苗研发的科学性、快速性、可用性和适应性，推进疫苗行业的高质量发展，以应对未来可能发生的新发突发传染病的风险挑战。