小细胞肺癌化疗及放疗相关心血管并发症的研究进展*

李静坦，马晓丽

250013 济南，山东大学；250013 济南，济南市中心医院 基础医学研究中心

小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）死亡率高于其他类型肺癌，五年生存率低于10%［1］。Wu 等［2］对2004～2015 期间被诊断为SCLC 的44 506 名患者进行了队列研究，其中42 476 名患者在随访期间死亡。对SCLC 患者死亡原因进行分析，发现88.7%的死亡是由SCLC 引起的，其次是非肿瘤死亡原因（7.1%）和其他肿瘤（4.2%）；在诊断3年后，非肿瘤死亡原因随着时间的推移从6.3%增加到30%；在非肿瘤死亡原因中，心血管疾病居首位。心血管疾病发病率升高的部分原因可能是化疗和放疗等治疗方式引起的心脏毒性造成的。欧洲心脏病学会 （European Society of Cardiology，ESC）的《2022 ESC 心脏肿瘤学指南》旨在通过定义在整个治疗过程中预防、诊断和治疗心血管副作用的标准化程序来改善受影响患者的治疗［3］。因此，关注SCLC 患者的心血管健康对于降低患者死亡风险具有重要意义。本综述全面描述了与化疗药物及放疗相关的心脏毒性及其可能的 机制，探讨肺癌放化疗相关心血管并发症的应对策略，为进一步探索心脏毒性的发生机制和临床诊疗提供依据。

1 化疗相关心血管疾病

化疗是SCLC 的基石，局限期和广泛期的SCLC患者在排除化疗禁忌症后，均需要进行化学治疗。顺铂和依托泊苷是主要的化疗药物，拓扑替康、紫杉醇等用于治疗复发性SCLC［4］。铂类化疗是SCLC的标准治疗方案，尽管初始治疗时缓解率很高，但几乎所有SCLC 患者最终都会出现耐药性。迄今为止，拓扑替康单药治疗已被推荐为SCLC 的二线治疗选择，其疗效在很大程度上取决于一线铂类化疗的缓解持续时间［5］。但化疗药物普遍会引起心血管损伤、消化道症状、骨髓抑制、脱发等副作用，其中，化疗引起的心脏毒性已成为一个重大的临床问题，因为无论是在短期还是从长远来看，它都可能会影响到化疗方案中的药物管理，决定SCLC 患者的不良心血管结局［6］。因此，早期发现抗癌药物相关的心脏毒性是预防不良反应和提高患者生存率的重要临床策略。在开始任何导致心脏毒性的治疗之前，患者应接受适当的风险评估，包括纵隔放射史或与其他药物（例如曲妥珠单抗）联合使用导致的电解质紊乱（低钙血症和低镁血症），血色素沉着症和肝病等［7］。许多患者在肿瘤诊断时可能患有未确诊的冠状动脉疾病，肿瘤和多种化疗药物的毒性可能会加重这种基础疾病和不良冠状动脉事件的风险。因此，早期并正确识别化疗药物引起的心脏毒性对患有心脏基础疾病的患者至关重要。本文对不同化疗药物引起的心血管毒性进行阐述，为化疗期间心血管并发症的治疗提供见解。

1.1 顺铂

顺铂对心血管的副作用是肿瘤患者发生心血管事件的原因之一。顺铂可诱导心肌细胞凋亡，诱导多种炎症因子的表达，包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白1 等，引发不可逆的心肌病，最终导致患者出现充血性心力衰竭和突发性心源性死亡［8］。抑制炎症反应可以减轻顺铂对心肌细胞造成的损伤，研究发现，黄芩苷在减轻顺铂诱导的心脏毒性方面具有巨大潜力［9］，这提示抗炎药联合常规化疗药物可成为治疗肿瘤患者的潜在策略。

顺铂会导致血管内皮损伤和血小板功能障碍，而恶性肿瘤患者处于血液高凝状态，这会极大增加肺癌患者血栓栓塞风险［10］。有病例报告指出，SCLC者在接受顺铂和依托泊苷化疗期间出现了主动脉壁血栓［11］，这是一种罕见但可能致命的并发症，对此，依诺肝素可能是一种安全有效的治疗策略。这提示血栓预防对于肺癌患者至关重要，临床医师应重视抗凝治疗并密切关注患者D-二聚体的化验结果。

顺铂可诱导与肾损害相关的电解质异常，如低镁血症和低钾血症，进而诱发心律失常［12］。因此，顺铂使用前后，须积极纠正患者低镁和低钾，从而降低心律失常的风险。心动过速是顺铂给药后最常见的心律失常类型［13］，接受顺铂治疗过程中，67%的患者于监护中发现无症状性室上性心动过速或室性心动过速［14］，此类心律失常停药后多可自行缓解。一项对乳腺和肺原发肿瘤患者电子健康记录的回顾性研究指出，接受顺铂治疗的患者更容易发生心房颤动［15］。因此，患者化疗期间出现呼吸困难而无胸痛时，临床医生应考虑到化疗药物的副作用，须立即行心电图检查以明确有无心律失常［16］。一旦出现化疗药物相关心律失常，应立即停药，并及时纠正相关的水电解质紊乱，行心电监护至少24 小时，对潜在的致命性心律失常者予以抗心律失常药物治疗，必要时可安置心脏起搏器。顺铂引起的心脏毒性不能被低估和忽视，为了防止心血管意外的发生，建议临床医生在患者接受顺铂输注期间加强对患者的心电监测。

1.2 紫杉醇

紫杉醇是一种广泛用于治疗肿瘤的化疗药物，用于SCLC 的二线治疗。紫杉醇通过稳定微管抑制癌细胞的有丝分裂，有效阻止癌细胞的增殖发挥抗癌作用［17］。回顾性研究发现，紫杉醇单药治疗在难治性/复发型SCLC 患者中显示出中等疗效和可接受的毒性［18］。紫杉醇类药物使用后出现的心血管并发症主要包括心律失常、心包炎和心肌缺血，但这些不良反应多具有自限性，在用药结束后可自行恢复［19］。其中，心律失常以心动过缓和心传导障碍为主。研究发现，紫杉醇类药物引起心律失常的发生率为 2.7%，心电图异常的发生率低于 5%［20］。紫杉醇引起缓慢型心律失常可能与刺激组胺H1 和H2 受体有关。刺激H2 受体可导致心肌去极化折返，产生心室异位节律［21］。紫杉醇导致严重心肌损伤很少见［22］，但合并心脏病或有心脏病危险因素的肿瘤患者，使用紫杉醇后心脏毒副作用可能更严重，建议临床医师做好用药前评估。

2 放疗相关心血管疾病

SCLC 对放疗敏感性高。放射治疗是延长SCLC患者生存期的重要方法，包括局限期患者的根治性放疗、广泛期患者的局部放疗和脑预防放疗。Meta分析显示，胸部放疗使局限期SCLC 患者2～3 年的生存率提高5.4%，局部控制改善25.3%，提前放疗效果会更好［23］。研究发现，在化疗基础上增加放疗可显著提高广泛期SCLC 患者生存率［24］。即使立体定向放射治疗等先进放疗技术被广泛应用，心脏仍然会受到局部高剂量或全心低剂量的辐射。研究发现，心脏没有安全的辐射剂量［25］。放疗可能影响心脏的很多方面，临床表现多种多样，比如诱发心包炎，心肌疾病，冠状动脉疾病，瓣膜性心脏病和心脏传导系统功能障碍等多种心脏疾病［26］。因此，了解发病机制与临床表现对早期发现或预防辐射诱发的心脏病具有重要意义。

2.1 发病机制

辐射诱发性心脏病（radiation-induced heart disease， RIHD）是一种进行性疾病，涉及多种病理机制，包括氧化/硝化/亚硝化应激、细胞死亡和炎症过程［27］。内皮细胞损伤被认为是心脏组织辐射损伤的主要原因。短期辐射暴露后血管内迅速产生大量活性氧，导致血管内皮损伤［28］。受损的内皮细胞及招募的炎性细胞阻断NO 的生成，可能导致局灶性内皮剥脱和内皮功能障碍，与高脂血症、化疗药物等协同作用诱发和加重冠状动脉粥样硬化［29］。在长期慢性的辐射损伤作用下，累积的炎症反应导致心肌纤维化效应细胞被激活，肌成纤维细胞向细胞外基质分泌大量I、III 和IV 型胶原蛋白以及α-平滑肌肌动蛋白，导致心肌纤维化［30］。进行性和弥漫性间质纤维化通过分离和替换心肌细胞导致组织弹性和收缩力降低以及慢性缺氧，最终导致器官功能障碍和心力衰竭。心脏放射性损伤也与心脏受照射的剂量和面积有关，研究发现，对心脏的辐射每增加1 Gy，主要不良心血管事件就会增加 7.4%［31］，因此需要尽早识别RIHD，以启动心脏保护治疗并防止疾病进展。

2.2 短期毒性

心包炎和心包积液是放疗潜在的短期毒性，可能在治疗期间或治疗后数周内发生［32］。心包疾病是 RIHD 最常见的表现［33］。研究发现，心包疾病的风险与放疗剂量呈正相关，放疗剂量每增加10 Gy，风险增加5 倍［34］。超声心动图是评估放射性心包疾病患者的一线诊疗手段，可检测缩窄性心包炎和心包填塞的心包增厚、周围积液以及血流动力学效应。心脏CT 和心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）也可以作为进一步描述炎症、水肿和纤维化的补充方法。标准治疗与其它形式的心包炎相似。利尿剂用于治疗缩窄性心包炎，心包切除术是确定性治疗。

2.3 长期毒性

放疗的长期毒性包括冠状动脉疾病、瓣膜性心脏病和心肌病。辐射诱发的冠状动脉疾病广泛存在，从无症状冠状动脉狭窄到心绞痛、急性冠脉综合征和致死性心肌梗死。具有糖尿病、吸烟、高血压、高脂血症和性别为男性等传统冠状动脉疾病风险因素的患者在胸部放疗后更容易出现心血管不良事件［35］。因此，在进行胸部放疗之前，确定肿瘤患者是否存在冠状动脉疾病的危险因素非常重要。检查冠状动脉疾病最有效的方法包括超声心动图、负荷超声心动图、心脏CT、CMR 和灌注SPECT。

放射相关性瓣膜病通常累及主动脉瓣和二尖瓣，伴有进行性钙化和瓣膜增厚，最终导致狭窄或返流。研究发现，放疗引起瓣膜性心脏病的发病率具有时间依赖性，10 年时为1%，15 年时为5%，20 年时为6%［36］。超声心动图是对瓣膜病患者进行初步评估的首选方法，它对检测任何程度的心脏瓣膜病具有高度的敏感性，也可评估瓣膜增厚和钙化情况。

胸部放疗与多种病因（心肌直接纤维化、继发于瓣膜疾病的肥大和缩窄性心包炎引起的限制性心肌病）引起的非缺血性心肌病风险显著增加有关。研究发现，辐射诱发的心肌病患病率超过10%［37］。心肌纤维化是辐射诱发心肌病的最后阶段，它会增加心肌的硬度，降低心肌收缩和舒张功能，导致心肌电生理紊乱、心律失常、心力衰竭，甚至猝死，对其因为没有特定的检查，心肌硬度只能在后期发生心肌纤维化时通过CT、MRI、超声心动图等传统手段进行检查。抗氧化和抗炎疗法是预防甚至逆转放射诱导心肌纤维化的有效措施。氨磷汀是一种含硫醇的自由基清除剂，是目前唯一获得 FDA 批准的放射保护剂，具有抑制氧化应激、减少肌细胞坏死的数量和严重程度以及延缓心肌纤维化的作用［38］。随着临床和生物学技术的进步，实验研究和临床评价表明，使用中草药衍生化合物是治疗心肌纤维化的有效方法。动物实验表明，参松养心胶囊可以降低I 型和III 型胶原蛋白的蛋白质水平，抑制心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化［39］。心肌纤维化是胸部放疗潜在的致命性临床并发症，预防比治疗更为重要，同时了解和管理高血压、高胆固醇血症等常规心血管危险因素，对改善预后具有重要意义。

3 总 结

心血管疾病和肿瘤作为我国负担最大的慢性疾病，是目前我国乃至全球居民死亡的主要原因。肿瘤和心血管疾病存在共同的危险因素，如炎症、高血压病、糖尿病、肥胖、吸烟等，两种疾病之间有密切的联系。SCLC 发病率不高，但由于其早期症状不明显且具有高度侵袭性，转移早而广泛，多数患者就诊时已到中晚期，预后较差。针对SCLC 的治疗手段有限，化疗联合放疗一直为一线治疗方案，与放化疗相关的副作用涉及消化系统、血液系统、心血管系统等多个系统，其中，心脏毒性不容忽视。掌握不同化疗药物的心脏毒性有利于应对患者出现的心血管系统不良反应。胸部放疗对心脏的所有层都会引起毒性，在乳腺癌和淋巴瘤患者中针对RIHD 的研究可为治疗肺癌患者放疗相关心血管并发症提供依据，目前，抑制炎症反应和延缓纤维化应是预防胸部放疗心脏并发症的主要策略［40］。肿瘤治疗相关的心血管毒性风险是一个动态变量，因此，放化疗治疗前对患者病情的全面评估以及治疗后的随访对于早期识别和治疗心血管事件具有重要意义。面对肿瘤异质性、个体差异性、疾病复杂度，心脏病学科和肿瘤学专家之间需要加强学科合作，为患者提供更合理的治疗方案，有效减少或预防肿瘤治疗手段引起的心血管并发症，提高患者的生存质量。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存，可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网（CNKI）科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。