AECOPD并发肺血栓栓塞症的危险因素分析及预测模型构建

贾钦尧，宋珊，杨丽霞，王涛

1川北医学院药学院，四川 南充 637000；2川北医学院附属医院呼吸与危重症科，四川 南充 637000；3川北医学院第二临床学院/南充市中心医院呼吸与危重症科，四川 南充 637000；4中国科学院大学深圳医院(光明)呼吸与危重症医学科，广东 深圳，518106

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)为临床常见的以持续性呼吸道症状及气流受限为表现的呼吸系统疾病[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指出现超越日常状况的持续恶化且需改变常规用药的COPD[2-3]。肺血栓栓塞症(pulmonary thrombo embolism，PTE)系指来自静脉系统或右心的血栓致肺动脉或其分支阻塞所引起的疾病。AECOPD 患者因长期缺氧而致血红蛋白水平和血液黏度升高，同时因其日常活动量下降、静脉淤滞而易出现血栓形成，血栓脱落后可沿静脉血管流动而导致PTE 的发生[4]。AECOPD 患者并发PTE 的临床表现特异性不强，易发生漏诊[5]。CT 肺动脉造影是PTE诊断的“金标准”，但因其检测费用高、设备价格高昂而难以在基层医院普及，且该方法对段以下血栓栓塞、微栓塞、原位血栓形成的诊断率较低。因此，分析AECOPD 患者并发PTE 的危险因素对于其早期诊断具有重要意义[6-7]。本研究在多因素分析的基础上构建预测模型，旨在为AECOPD患者并发PTE的早期诊断提供可行的技术方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年1月－2021年12月在川北医学院附属医院就诊的426 例AECOPD 患者进行回顾性分析。纳入标准：(1)符合AECOPD 的诊断[8]；(2)在该院行CT 肺动脉造影检查；(3)相关的临床资料完整。排除标准：(1)在AECOPD确诊前已患有PTE；(2)合并支气管哮喘、间质性肺疾病等其他肺部疾病；(3)合并其他血栓相关性疾病；(4)入组前接受过抗凝治疗。将426例患者以6∶4的比例分为模型组256例，验证组170例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05，表1)，具有可比性。

表1 两组AECOPD患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between the AECOPD patients in model group and validation group

1.2 方法

1.2.1 收集可能影响AECOPD 患者并发PTE 的因素 (1)患者一般情况：性别、年龄、病程、巴氏指数评分、并发症(糖尿病、高血压病、肺动脉高压、右心功能不全、恶性肿瘤、脑血管意外)、吸烟指数、下肢肿胀、卧床时间、近1 个月骨折史。(2)入院时检测指标：动脉血气分析指标[动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、吸氧浓度、动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)]、凝血/纤溶指标[凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶原时间(active partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、D-二聚体]、CD4+/CD8+T 细胞比值、C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、GOLD分级、下肢深静脉血栓。

其中，巴氏指数评分表为临床常用的日常生活能力评估指标，该评分表包含10 个项目，总分100分，得分越低提示日常生活能力障碍越明显[9]。吸烟指数=每日吸烟支数×吸烟年数。卧床时间≥3 d 指连续3 d 以上卧床时间≥12 h[10]。肺动脉高压指静息状态下右心导管测量平均压≥25 mmHg。右心功能采用二维超声进行检查，符合以下项目中的1 项即可判断为右心功能不全：(1)三尖瓣环收缩期位移(tricuspid annular plane systolic excursion， TAPSE)＜16 mm；(2)组织多普勒三尖瓣环的收缩期峰值速度(S')＜10 cm/s；(3)右心室面积变化分数(right ventricular fractional area change，RVFAC)＜35%。

1.2.2 PTE 的诊断 参照《急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识》[11]对AECOPD 患者并发PTE 的情况进行诊断。

1.2.3 AECOPD 患者并发PTE 的危险因素分析及列线图预测模型的构建与验证 根据有无并发PTE 将模型组患者分为PTE 亚组与非PTE 亚组，比较两亚组患者的各项指标，并以多因素logistic 回归分析筛选AECOPD 患者并发PTE 的独立危险因素，以此构建列线图预测模型。以Bootstrap 法对构建的列线图预测模型进行内部验证，再采用验证组AECOPD 患者的资料进行外部验证，并绘制校正曲线对该列线图模型进行评价。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验；计量资料均符合正态分布，以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验。采用多因素logistic 回归评估AECOPD 患者并发PTE 的危险因素。采用R4.1.3 软件构建列线图模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 AECOPD 患者并发PTE 的单因素分析 模型组256 例AECOPD 患者中共有39 例(15.2%)并发PTE。两亚组AECOPD 患者巴氏指数评分、卧床时间、下肢深静脉血栓、肺动脉高压、右心功能不全、PaO2、FIB、CRP 及GOLD 分级等指标差异有统计学意义(P＜0.05，表2)。

表2 PTE亚组与非PTE亚组AECOPD患者临床资料比较Tab.2 Comparison of clinical data between the AECOPD patients in PTE subgroup and non-PTE subgroup

2.2 AECOPD 患者并发PTE 的多因素logistic 回归分析 将单因素分析中两亚组差异明显的指标作为协变量，以有无并发PTE 作为因变量行多因素logistic回归分析，结果显示，巴氏指数评分、卧床时间、下肢深静脉血栓、右心功能不全、PaO2、FIB、CRP为AECOPD患者并发PTE的独立危险因素(P＜0.05，表3)。

表3 AECOPD 患者并发PTE 危险因素的logistic 回归分析结果Tab.3 Logistic regression analysis of the risk factors for AECOPD patients complicated by PTE

2.3 AECOPD患者并发PTE风险预测模型的建立根据表3 中各因素β 值构建AECOPD 患者并发PTE的预测模型：Prob=1/(1+e-Y)，Y=-2.746+1.606 卧床时间+2.781 下肢深静脉血栓+1.257 右心功能不全-0.033 PaO₂+0.473 FIB+0.063CRP；根据该公式采用R4.1.3软件的rms包构建列线图预测模型(图1)。

图1 AECOPD患者并发PTE风险预测模型的建立Fig.1 The risk prediction model on AECOPD patients complicated by PTE

2.4 验证组AECOPD 患者资料分布情况 验证组170 例AECOPD 患者共出现23 例PTE(13.5%)。验证组的临床资料分布情况见表4。

表4 验证组AECOPD患者的临床资料Tab.4 Clinical data of AECOPD patients in validation group

2.5 AECOPD患者并发PTE风险预测模型的验证(1)内部验证：所构建AECOPD并发PTE风险预测模型的ROC 曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.863，95%CI 为0.798～0.927，敏感度为82.94%，特异度为74.36%。采用Bootstrap 法对模型进行内部验证，以原始数据重复抽样1000次，结果显示平均绝对误差为0.02，预测模型与理想模型基本拟合(图2)；(2)外部验证：采用验证组AECOPD 患者数据对列线图预测模型进行外部验证，结果显示其AUC为0.892，95%CI为0.803～0.942，与内部验证结果相近(图3)。

图2 预测AECOPD患者并发PTE风险的列线图预测模型校准曲线Fig.2 Calibration curve of the nomogram model for predicting AECOPD patients complicated by PTE

图3 AECOPD患者并发PTE风险预测的ROC曲线Fig.3 ROC curve of risk prediction on AECOPD patients complicated by PTE

3 讨 论

COPD 是常见的慢性呼吸系统疾病。近年来随着空气污染的加重等，COPD 发病率持续升高。世界卫生组织预测，到2030 年COPD 将成为仅次于缺血性心脏病和脑血管疾病的第三大死因[12-13]。AECOPD 患者因长期缺氧、静脉血液淤滞、内皮损伤等原因导致机体长期处于高凝状态，易出现PTE等并发症而致死亡风险增高[14]。AECOPD 并发PTE者缺乏典型表现，误诊、漏诊时有发生。因此，明确AECOPD 并发PTE 的危险因素，构建相关的预测模型，有助于提高早诊率，降低死亡风险。

本研究模型组256 例AECOPD 患者中共有39 例(15.2%)并发PTE。研究报道AECOPD 患者PTE 的发生率为12.3%～29.1%，可能与不同研究中AECOPD患者的病情严重程度、种族等存在差异有关[15-16]。本研究多因素分析结果显示，巴氏指数评分、卧床时间、下肢深静脉血栓、右心功能不全、PaO2、FIB、CRP 为AECOPD 患者并发PTE 的独立危险因素。巴氏指数评分分值越高表明患者日常生活能力越强，本研究中PTE 亚组患者巴氏指数评分分值较低，提示其日常生活能力较弱，卧床时间也相应延长，导致运动量下降而使血液更易处于高凝或淤滞状态[17]。下肢深静脉血栓为PTE 的主要血栓来源，尤其是腘静脉上端至髂静脉段是AECOPD 患者静脉血栓的好发部位，该部位血栓脱落后可沿静脉血管上行至心脏，引起PTE。

本研究中PTE 亚组与非PTE 亚组AECOPD 患者肺动脉高压的发生率差异不明显，但PTE 亚组右心功能不全发生率较高。AECOPD 患者因长期缺氧，易引起肺血管收缩并诱发肺动脉高压，而发生PTE时肺动脉及其分支被血栓阻塞，也可致肺动脉压迅速增高及心脏负荷过大而继发右心功能不全。因此，AECOPD 疾病本就可引起肺动脉高压，难以通过肺动脉高压推断患者有无并发PTE，而右心功能不全则多由肺动脉及其分支被血栓栓塞所致[18]。

通常PaO2的正常值为80～100 mmHg，当PaO2＜80 mmHg 时，提示机体处于缺氧状态[19]。AECOPD患者因长期的呼吸道症状及气流受限，易引起组织缺氧并导致PaO2下降。本研究中PTE亚组患者PaO2水平较低，可能与严重缺氧引起血清凝血酶-抗凝血酶复合物、凝血酶原片段1+2 水平升高而致凝血功能出现改变，增加了PTE 的发生风险有关[20]。本研究中PTE 亚组FIB 水平较高，意味着机体处于高凝状态，血流速度下降，血液黏滞性升高，从而致血栓风险增高[21]。除高凝状态外，AECOPD 患者机体长期处于炎症反应状态，可导致CRP 等炎性因子水平升高，刺激血管内皮细胞而致其结构及功能出现紊乱，增加血栓的发生风险[22]。

目前临床上尚无专门用于预测AECOPD 患者合并PTE 的预测模型，多采用Caprini 风险评估模型、修正的 Geneva 量表等静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)风险评估工具[23]，Wells 评分则为PTE 诊断的可能性评分。上述工具的指标多采用临床症状，实验室指标涉及较少，难以全面反映患者的病情，对于AECOPD合并PTE的专属性不强；本研究在临床表现的基础上增加了实验室指标，建立的预测模型区分度相对较好。采用列线图模型这一可视化模型，使结果专属性更强且解释更方便、快捷。同时，列线图模型更具针对性，患者也更容易理解，医护人员可将列线图模型计算结果向患者展示，有助于患者了解自身病情，提高其治疗依从性。另外，本研究结果显示，GOLD 分级与CD4+/CD8+T 细胞比值对AECOPD 患者发生PTE 影响不明显。GOLD 分级为COPD 患者常用的肺功能评估工具，CD4+/CD8+T 细胞比值则为临床常用的免疫功能指标，二者可有效反映患者的肺功能及免疫状况，但从本研究结果来看，上述两个指标与AECOPD 患者PTE的发生未见明显的联系。

综上所述，AECOPD 患者并发PTE 主要受巴氏指数评分、卧床时间、下肢深静脉血栓、右心功能不全、PaO2、纤维蛋白原、CRP 等因素的影响，以此构建的列线图模型具有较高的特异度与敏感度。但本研究为单中心研究，样本量有限，取得的结果有待相关多中心研究的验证；其次，本研究的影响因素选择尚显单一，有待于在后续研究中继续增加风险因素，丰富列线图模型，以进一步提高诊断效能；再者，CT肺动脉造影对段以下血栓栓塞、微栓塞的诊断率较低，若能够增加通气血流灌注扫描，可增强对此类患者的鉴别，但因本研究为回顾性分析，无法增加该检查项目，后续将采取前瞻性队列研究并增加血流灌注扫描，以进一步验证本研究的结果。