愈瘿散外敷联合双氯芬酸钠缓释片治疗亚急性甲状腺炎所致疼痛的临床疗效观察

于向慧, 任筱雅, 杨雨菲, 何艳玲, 张庚良

甲状腺炎是一类累及甲状腺的异质性疾病,根据发病缓急可分为急性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎(subacute thyroiditis,SAT)和慢性甲状腺炎。其中,SAT亦有病毒性甲状腺炎、亚急性肉芽肿性甲状腺炎等多种名称,占所有甲状腺疾病的0.5%～6.2%,发病率约为4.9/10万[1]。SAT多见于中年妇女,与季节或病毒流行有一定关联,病程长短不一,一般为2～3个月,病情缓解后亦可能复发。SAT虽为自限性疾病,但发病过程中伴随的发热、甲状腺肿大、耳后疼痛及咽痛等症状给患者带来的痛苦不容忽视,且少数患者存在永久性甲状腺机能减退症的风险[2]。SAT的临床治疗以减轻炎症反应和缓解疼痛为目的,西医治疗方法及疗效相对有限,以解热镇痛类药物和糖皮质激素为主,虽可缓解症状,但不良反应较多,且影响甲状腺功能恢复[3]。双氯芬酸钠缓释片属于非甾体抗炎药,适用于各种急慢性疼痛的治疗[4]。愈瘿散是戎士玲教授多年临床经验总结的清热解毒中药组方,其散剂外敷对SAT所致疼痛具有良好效果[5]。研究表明,疼痛的形成与体内疼痛介质[如前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、缓激肽(bradykinin,BK)等]的过度表达密切相关[6]。也有报道指出,SAT患者血清中C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平与病情严重程度相关[7]。本研究旨在探讨愈瘿散外敷联合双氯芬酸钠缓释片治疗SAT所致疼痛的临床疗效,及对血清疼痛介质和CRP水平的影响,以期为SAT所致疼痛的中西医结合治疗提供更为安全、可行的方案。现报道如下。

1 对象与方法

1.1样本量估算 按公式N=2×σ2×(tα+tβ)2÷(μ1-μ2)2计算本研究所需最小样本量[8]。其中α=0.05,tα=1.96,检验效能:1-β=80%,tβ=0.84。经查阅相关文献[9],μ1-μ2=1.60,σ=2.38。由此算得最小样本量N≈35,即两组需70例患者,按10%的脱落率,确定本研究最小总样本量为78例。

1.2研究对象 招募2020年12月至2021年7月河北省中医院内分泌科收治的SAT所致疼痛患者100例,采用随机数字表法将其分为观察组和对照组,每组50例。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。研究获河北省中医院医学伦理委员会批准(批号:HBZY2021-KY-029-01),研究对象签署知情同意书。

表1 两组基线资料比较

1.3纳入与排除标准 纳入标准:(1)符合SAT的西医诊断标准,并经甲状腺核素扫描(131I)和甲状腺超声检查确诊[10];(2)1分≤疼痛视觉模拟量表(Visual Analogue Scale,VAS)评分≤6分;(3)年龄18～60岁;(4)中医证型为热毒炽盛证[11];(5)初次发病,瘿肿、瘿痛经触诊判定为轻、中度,体温37.3～38.0 ℃[10];(6)存在甲状腺功能亢进表现,血清游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)和游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)水平升高,血清促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平下降。排除标准:(1)持续高热(≥39 ℃)3 d以上者;(2)合并严重心脑血管疾病,或肝肾功能损害者;(3)伴有其他类型甲状腺疾病者;(4)2周内使用过糖皮质激素治疗或入组前接受过其他针对性治疗措施者;(5)有精神疾病患者;(6)对本研究药物(双氯芬酸钠、愈瘿散)中任何组分过敏,或对中药外敷过敏者;(7)妊娠期或哺乳期妇女。

1.4治疗方法 所有对象予以相同的基础治疗,包括饮食调节(多饮水,进食富含营养及B族维生素的食物,忌油腻食物、饮酒、咖啡、浓茶)、生活调整(合理安排作息,适当运动,保持心情放松)。(1)对照组:口服双氯芬酸钠缓释片(上海信谊药厂,规格0.1 g/片,产品批号201022)治疗,1片/次,整片吞服,1次/d。(2)观察组:在对照组治疗方案的基础上联合愈瘿散外敷治疗。具体处方:夏枯草20 g,金银花、蒲公英各15 g,陈皮、五灵脂、郁金各12 g,连翘、元胡、没药、鸡内金、乳香各10 g,木香9 g,半夏6 g。外敷方法:将以上诸药粉碎成末,兑入蜂蜜调制成糊状,均匀涂抹于敷料后,以医用胶布固定外敷于甲状腺处。每次贴敷6 h后取下,1剂/次,1次/d。两组均连续治疗2周。治疗过程中,两组均口服盐酸普萘洛尔片(华润紫竹药业,规格10 mg/片,产品批号20201007),以治疗甲亢引起的心动过速,5 mg/次,3次/d为初始剂量,之后根据患者心率情况调整用药剂量及停药时间。同时口服奥美拉唑肠溶胶囊(常州四药制药,规格20 mg/粒,产品批号20200915)以保护胃黏膜,20 mg/d,早餐前0.5～1 h服用。

1.5观察指标

1.5.1 主要观察指标 甲状腺疼痛消失时间。以甲状腺疼痛VAS评分为0分视为疼痛消失。

1.5.2 次要观察指标 (1)临床疗效[11]。于治疗2周后评估两组临床疗效。痊愈:症状及体征(口干畏热、咽痛、心悸汗出等)消失或基本消失,证候积分减少≥95%,甲状腺功能(血清FT3、FT4、TSH)及血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)恢复正常。显效:口干畏热、咽痛、心悸汗出等症状与体征明显缓解,证候积分减少≥70%,瘿痛、瘿肿消失,甲状腺功能及ESR基本复常。有效:症状与体征明显缓解,证候积分减少≥30%,瘿痛明显减轻,瘿痛VAS评分减少≥70%,瘿肿减轻Ⅰ度,但未消失,甲状腺功能及ESR有所改善。无效:症状与体征未见好转,证候积分减少<30%,瘿痛、瘿肿无改善,甲状腺功能无改善(即血清TSH仍降低,FT3、FT4仍增高或波动性增高),ESR仍增高。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。(2)退热时间。即从治疗开始到腋温降至37.3℃以下所需时间。(3)ESR和甲状腺功能指标。于治疗前和治疗2周后采集患者空腹肘静脉血5 ml,其中2 ml用于ESR测定,所用仪器为NF-9906型血沉分析仪(重庆南方数控);余3 ml血样用于制备血清,采用电化学发光法检测血清FT3、FT4、TSH水平,所用仪器为罗氏Cobas e 601型电化学发光免疫分析仪。(4)疼痛介质和CRP。于治疗前和治疗2周后采集患者空腹肘静脉血3 ml,经离心分离获取血清,应用DNM-9606型酶标仪(北京普朗医疗公司)通过酶联免疫法测定血清PGE2、5-HT和BK水平,试剂盒均购自北京百泰克生物公司;应用IMMAGE 800型特定蛋白分析仪(美国贝克曼库尔特公司)通过免疫比浊法检测血清CRP水平,试剂盒购自上海仁捷生物公司。(5)复发率。通过电话、微信、门诊复查等方式对痊愈者进行为期3个月的随访,以疼痛VAS评分再次≥1分判定为复发。

1.5.3 安全性指标 记录患者因治疗引起的不良反应,包括胃肠道症状、局部皮肤反应等。

2 结果

2.1两组临床疗效比较 观察组临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义(χ2=4.396,P=0.036)。见表2。

表2 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2两组甲状腺疼痛消失时间、退热时间比较 观察组甲状腺疼痛消失时间、退热时间均短于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组甲状腺疼痛消失时间、退热时间比较

2.3两组ESR和甲状腺功能指标比较 与治疗前比较,两组治疗后ESR和血清FT3、FT4水平均显著降低(P<0.05),血清TSH水平均显著升高(P<0.05)。在治疗后,观察组ESR和血清FT3、FT4水平均低于对照组,血清TSH水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组ESR和甲状腺功能指标比较

2.4两组血清疼痛介质和CRP水平比较 治疗后两组血清PGE2、5-HT、BK和CRP水平均较治疗前显著下降(P<0.05),且观察组水平较对照组更低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组血清疼痛介质和CRP水平比较

2.5两组不良反应及复发情况比较 对照组出现胃肠道不适1例,头痛1例。观察组出现胃肠道不适1例,头晕1例,贴敷部位皮肤一过性皮疹1例。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义[4.00%(2/50) vs 6.00%(3/50);χ2=0.000,P=1.000]。两组不良反应均较轻微,未做特殊处理,1～2 d内自行消退。对痊愈者进行3个月随访,观察组有1例复发,对照组有4例复发,两组复发率比较差异无统计学意义[2.86%(1/35) vs 20.00%(4/20);χ2=2.689,P=0.101]。

3 讨论

3.1近年来SAT发病率逐渐上升,其发病机制多认为与病毒感染(如柯萨奇病毒、腺病毒、流感病毒等)、遗传及自身免疫性炎症关系密切[12]。甲状腺区特征性疼痛是SAT患者的典型表现,可对其工作、生活、知觉及情感体验造成不良影响,降低生活质量。目前,临床对于早期SAT所致疼痛患者一般采用非甾体抗炎药消除局部症状与缓解疼痛。双氯芬酸钠缓释片作为临床常用的非甾体抗炎药之一,通过抑制环氧合酶而减少前列腺素合成,从而阻碍炎症组织的痛觉神经冲动,同时具有抑制白细胞趋化性及溶酶体酶释放的作用,可减轻炎症反应,发挥解热和缓解炎性疼痛的效果[13]。但是,临床实践中发现对于SAT所致疼痛单纯使用西药治疗停药后易反复,且总疗程有逐渐延长趋势,影响甲状腺功能后期恢复。近年来,中药及中西药联合治疗SAT所致疼痛取得了显著成效,中医药全面施治、整体观念的特点及多靶点作用的优势在该疾病治疗中可发挥积极作用。

3.2SAT所致疼痛归为中医“瘿痛”“瘿肿”范畴。一般认为,本病系由热毒炽盛所致,肝气不疏则久郁化火,内外交炽,渐生热毒,发于颈前而为甲状腺肿大、疼痛[14]。故治疗上应以疏风清热、解毒消肿为主。愈瘿散系戎士玲教授多年临床经验的总结方,主要用于热毒炽盛型SAT所致疼痛的治疗,在前期临床研究中已取得较好的效果。方中夏枯草具有清肝泻火、散结解毒的作用;金银花疏散风热、清热解毒;蒲公英可化热毒、消恶肿;连翘能解毒消瘿。四者相须为用,重在祛毒清热、消瘿散结。陈皮、郁金、半夏有疏肝理气,化痰散结之效;五灵脂、元胡、没药、乳香配伍,疏通血脉、散瘀止痛效果确切;鸡内金、木香可辅以消积滞、健脾胃。诸药合用,既能与西药配合加强解毒、止痛之效,同时给予疏肝、行气、活血之品,针对基本病机从根本上治疗热毒炽盛型SAT所致疼痛。中药外敷是中医外治法之一,具有操作便捷、无创无痛、实用性强等优点,所谓“外治不由脏腑,却直达脏腑,尤贵能识脏腑”,通过药物贴敷使其直接经由皮肤和经络传导至全身,不仅能直达病灶,还可疏通经络、调整血运与机能,从而迅速改善临床症状,同时外敷对胃肠道无损伤,副作用少,可随时观察患者耐受情况而决定用量及终止时间[15]。

3.3现代药理学研究表明,夏枯草提取物含有三萜及其苷类、甾醇及其苷类、苯丙素类等多种有效成分,可发挥抗菌、消炎、止痛、活血化瘀等药效;元胡含有延胡索乙素等10多种生物碱,具有明显的镇痛、解痉作用,可有效提高痛阈[16-17]。本研究结果显示,观察组临床总有效率较对照组高,且甲状腺疼痛消失时间、退热时间均较对照组缩短;治疗后ESR及血清甲状腺功能指标(FT3、FT4、TSH)水平的改善效果亦优于对照组,不良反应少,复发率低,提示愈瘿散外敷联合双氯芬酸钠缓释片治疗SAT所致疼痛是安全、可行且有效的。

3.4疼痛介质与炎症反应是引起SAT患者疼痛的重要因素。PGE2属于疼痛介质,既可直接作用于伤害感受器,引起SAT患者甲状腺疼痛,又可诱导5-HT、BK等致痛物质产生,使疼痛感增强[18]。5-HT属于重要的神经递质,在甲状腺组织及机体发生炎症反应时会大量生成并释放,可直接兴奋伤害感受器或经内信使系统敏化刺激感受器,从而产生甲状腺疼痛及加剧炎性疼痛[19]。BK是一种具有很强致痛作用的九肽,血清中激肽原在激肽释放酶(损伤或炎症作用下激活)的催化下降解成BK,直接或间接参与SAT患者疼痛和持续性疼痛的产生[20]。由此可见,PGE2、5-HT、BK不仅是强烈的致痛物质,且相互具有协同作用,共同参与SAT患者疼痛的发生。CRP是反映SAT所致疼痛患者机体炎症状态及病情严重程度的常用指标。本研究结果显示,观察组治疗后血清PGE2、5-HT、BK和CRP水平均显著低于对照组,提示愈瘿散外敷联合双氯芬酸钠在减轻机体疼痛及炎症反应方面更具优势。有研究显示,乳香可能通过下调血清中5-HT、去甲肾上腺素等神经介质的表达水平来发挥外周镇痛效果[21]。据此,笔者推测下调疼痛介质与炎症反应可能是双氯芬酸钠缓释片治疗基础上加用愈瘿散外敷治疗实现增效的关键所在。

综上所述,愈瘿散外敷联合双氯芬酸钠缓释片治疗SAT所致疼痛患者具有确切的临床疗效,可抑制体内疼痛介质表达,减轻机体炎症反应,促进甲状腺功能的恢复,安全性好,复发风险较低,值得临床推广应用。