不同预处理球囊在药物涂层球囊治疗冠状动脉病变中的临床应用效果比较

赵殿儒, 戈美琴, 申巧丽, 冯翔宇, 杜荣生, 马桂英

冠心病是冠状动脉粥样硬化引起管腔狭窄甚至闭塞而导致的心肌细胞缺血、缺氧性疾病[1-3]。介入治疗是挽救濒死心肌的主要血运重建方法,近30年来介入器材和技术发展迅速,但是术后再狭窄问题依然存在[4-6]。裸金属支架可引起血管内膜过度生长,术后再狭窄率高达30%。药物洗脱支架将抗增殖药物输送到血管壁,有效地降低了术后再狭窄率,但晚期支架内血栓形成和再狭窄问题依然存在,术后再狭窄率依然高达5%～10%[7]。药物涂层球囊(drug-coated balloon,DCB)是新的冠脉介入治疗技术。与药物洗脱支架不同的是,DCB将抗增殖药物通过预处理球囊与血管壁直接接触,使药物快速黏附于血管壁,并渗透至血管壁组织中,可有效且持久地抑制血管平滑肌细胞的增殖,降低裸金属支架和药物洗脱支架的支架内再狭窄发生率[8]。临床研究表明,DCB在新发小血管病变和高出血风险患者中也显示出良好的疗效和安全性,其应用范围逐渐扩大到小血管病变、分叉病变和慢性完全闭塞病变等[9]。但是,DCB挤压动脉粥样硬化斑块可能导致血管壁周围受力增加,引起血管壁撕裂,随着抗增殖药物消耗,远期可能出现管腔再狭窄或丢失[10]。为解决这一问题,DCB置入前往往需要进行球囊预处理。目前,预处理球囊主要包括非顺应性球囊、棘突球囊和切割球囊,但是缺乏三种预处理球囊在冠脉介入治疗疗效和安全性的对比性研究。鉴此,本研究旨在探讨这三种球囊预处理技术在DCB治疗冠状动脉病变的疗效差异性,为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1研究对象 招募2020年10月至2021年10月沧州市人民医院收治的冠心病心绞痛患者150例,采用随机数字表法将其分为非顺应性球囊组、棘突球囊组和切割球囊组,每组50例。在放置药物球囊治疗前分别给予非顺应性球囊、棘突球囊、切割球囊预处理。三组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。研究获沧州市人民医院医学伦理委员会批准[批号:K2021-批件-048(6.9)],研究对象签署知情同意书。

表1 三组基线资料比较

1.2纳入与排除标准 纳入标准:(1)因典型心绞痛症状入院,经冠脉造影、血管内超声证实冠脉病变狭窄>70%,且血管直径≥2 mm,符合手术指征[11];(2)具备药物球囊血管成形术适应证;(3)治疗依从性较好;(4)年龄>18岁。排除标准:(1)急性心肌梗死者;(2)有冠状动脉旁路移植术及支架植入史;(3)合并心力衰竭[纽约心脏病学会(New York Heart Association,NYHA)分级为Ⅲ级以上,或左室射血分数<35%];(4)存在弥漫性严重钙化和(或)重度扭曲,左主干存在中等程度以上病变者;(5)合并出血性疾病、抗血小板和(或)抗凝治疗禁忌,或不能耐受双联抗血小板治疗者;(6)合并恶性肿瘤、血液病、自身免疫性疾病、严重肝肾功能不全及精神病;(7)既往行器官移植术,或应用免疫抑制剂者;(8)近6个月有脑卒中病史者;(9)对紫杉醇、造影剂、麻醉药有过敏史;(10)经皮冠状动脉介入禁忌证者;(11)妊娠或哺乳期妇女。

1.3治疗方法 术前常规剂量双联抗血小板治疗(阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg,1次/d,口服,至少服用3 d)。三组手术操作均由同一医师完成,采用右侧桡动脉或股动脉穿刺,置入动脉鞘,给予肝素100 U/kg,每小时追加1 000 U。常规行冠脉造影检查,确定病变部位、最小管腔直径、斑块负荷及斑块成分。非顺应性球囊组采用非顺应性球囊(天津赛诺医疗器械有限公司)预扩张;棘突球囊组采用棘突球囊(日本Goodman公司)预扩张;切割球囊组采用切割球囊(波士顿科学公司)预扩张。预处理球囊与血管参考直径比均为0.8∶1,在导丝引导下将球囊送达病变处,确保完全覆盖分支血管开口及近端病变,缓慢加压扩张开口病变,自6 atm/10 s逐渐增至造影提示残余病变<30%,最大压力<1 013.2 kPa,防止球囊破裂。若病变狭窄>90%,则给予直径1.5 mm预扩球囊,6 atm/5～10 s小压力扩张,预扩张1～3次。球囊预扩张后造影提示血管无夹层或美国国立心肺血液研究所(National Heart,Lung,and Blood Institute,NHLBI)分型为A、B型夹层。心肌梗死溶栓治疗分级(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)为3级(血流能通过闭塞部位,并能在三个心动周期内到达闭塞血管远端),则撤回预处理球囊,行紫杉醇涂层DCB(德国贝朗医疗有限公司)治疗。若达不到以上标准则予植入支架治疗。DCB直径与参考血管直径比为0.8～1.0∶1,DCB两端应超过病变长度2.0～3.0 mm,加压膨胀速度为101.3 kPa/5 s,压力达810.6 kPa后保持30～60 s,确保DCB表面药物充分释放至病变血管壁中。术后6 h拔出动脉鞘管,低分子肝素钙85 IU/kg皮下注射,2次/d,连续治疗3～7 d。常规剂量双联抗血小板治疗至少12个月,阿托伐他汀钙片20 mg口服,每晚1次。严格控制高血压,糖尿病、高脂血症等基础病,戒烟限酒,术后1、3个月门诊随诊。

1.4观察指标 (1)手术相关指标:记录手术时间、球囊一次性通过率、弹性回缩率、术后即刻TIMI 3级率,以及血管夹层(造影显示血管内层与外层分离)和紧急靶血管重建发生情况。弹性回缩率=(球囊扩张时管腔直径-撤压后最小管腔直径)/球囊扩张时管腔直径×100%。(2)冠脉狭窄程度:于术前、术后即刻、术后6个月、术后12个月行冠脉造影检查(Bransist Safire VC17心血管造影系统,中国岛津公司),选择病变内部和治疗区周围5 mm的区域,数字化冠状动脉造影图像,定量分析病变血管最小内径及冠脉狭窄率,以充满对比剂的导引导管为参考。冠脉狭窄程度=(1-最小管腔直径/参考血管直径)×100%。(3)术后12个月内靶血管再狭窄、主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)发生率。靶血管再狭窄定义为:靶病变处及其近端、远端5 mm范围内再发管腔直径狭窄>50%。MACE包括急性心肌梗死、心源性死亡[12]。(4)介入治疗成功率:于术后即刻、术后6个月、术后12个月行冠脉造影检查,治疗后残余狭窄<30%,TIMI 3级,NHLBI分型为A型或B型,且无死亡、紧急靶血管血运重建、急性心肌梗死等主要临床并发症为治疗成功[12]。

2 结果

2.1三组手术相关指标比较 切割球囊组手术时间长于非顺应性球囊组和棘突球囊组,球囊一次性通过率低于非顺应性球囊组和棘突球囊组,术后即刻TIMI 3级比例高于非顺应性球囊组和棘突球囊组,差异有统计学意义(P<0.017)。棘突球囊组和切割球囊组弹性回缩率显著小于非顺应性球囊组(P<0.05),但棘突球囊组与切割球囊组比较差异无统计学意义(P>0.05)。切割球囊组血管夹层、紧急靶血管重建发生率显著低于非顺应性球囊组(P<0.05)。见表2。

表2 三组手术相关指标比较

2.2三组介入治疗成功率比较 在术后即刻,术后6个月、12个月,切割球囊组介入治疗成功率显著高于非顺应性球囊组和棘突球囊组,差异有统计学意义(P<0.017)。观察时限内非顺应性球囊组和棘突球囊组介入治疗成功率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 三组介入治疗成功率比较[n(%)]

2.3三组病变血管最小内径及冠脉狭窄率比较 非顺应性球囊组失败19例,棘突球囊组失败17例,切割球囊组失败3例。剔除介入失败患者,三组术后病变血管最小内径逐渐缩小,冠脉狭窄率逐渐增加。切割球囊组术后6个月、12个月病变血管最小内径大于非顺应性球囊组和棘突球囊组,冠脉狭窄率低于非顺应性球囊组和棘突球囊组,差异有统计学意义(P<0.05)。棘突球囊组术后6个月、12个月病变血管最小内径大于非顺应性球囊组,冠脉狭窄率低于非顺应性球囊组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 三组病变血管最小内径及冠脉狭窄率比较

2.4三组靶血管再狭窄和MACE情况比较 切割球囊组靶血管再狭窄、MACE发生率显著低于非顺应性球囊组(P<0.017),与棘突球囊组比较差异无统计学意义(P>0.017)。见表5。非顺应性球囊组术后发生MACE的中位时间为5.12(3～7)个月,棘突球囊组为6.20(4～7)个月,切割球囊组为10.03(9～12)月。切割球囊组MACE中位时间显著长于非顺应性球囊组和棘突球囊组(P<0.05),非顺应性球囊组与棘突球囊组比较差异无统计学意义(P>0.05)。15例发生MACE患者中,13例为急性心肌梗死患者,其中5例接受抗血小板聚集、抗凝、稳定斑块等保守药物治疗,另8例接受冠脉介入治疗,截至末次随访均未再出现狭窄;另外2例MACE患者发生死亡。

表5 三组靶血管再狭窄和MACE情况比较[n(%)]

3 讨论

3.1DCB将抗内膜增生的药物以基质涂层或纳米微孔技术等方式携带于球囊表面,在球囊充气扩张过程中通过亲脂性基质将抗增殖药物快速均匀地转移到血管壁中,抗增殖药物通过结合细胞微管蛋白8亚基抑制微管蛋白功效和细胞有丝分裂,进而抑制成纤维细胞、血管平滑肌细胞增殖以及基质金属酶分泌,发挥抗血管内膜增生的作用,无需使用永久性植入物。与药物洗脱支架相比,DCB可全覆盖管腔,释放药物分布更为均匀;另外,DCB无金属网格残留,减少异物诱发的血管内膜炎症反应,对冠脉的解剖结构影响较小,降低血栓风险[13-15]。但是,单纯DCB应用容易导致血管壁撕裂和夹层,且无法克服血管壁弹性回缩的难题,远期存在管腔丢失的风险[16]。

3.2本研究结果显示非顺应性球囊一次性通过率最高,但血管夹层发生率偏高,弹性回缩明显,术后内径丢失明显,冠脉狭窄率、靶血管再狭窄、MACE发生率偏高。非顺应性球囊是最常见的球囊类型之一,支撑性和扩张性强,血管扩张效果好,有利于支架或球囊通过最狭窄处;另外,在球囊扩张时随着充盈压力的增加,其直径均匀增加,降低对血管床的牵拉,有效避免扩张病变出现“狗骨头”现象,在钙化病变较重的预处理中有较大优势[17]。但是,非顺应性球囊顺应性和弹性较差,在球囊撤压后易出现管腔截面积减少,即弹性回缩,血管壁在其实施的跨壁压作用下易出现撕裂和夹层。本研究结果显示非顺应性球囊组靶血管再狭窄率和MACE发生率高,可能与非顺应性球囊在球囊扩张时易出现“打滑”现象,导致斑块移位,引起远期再狭窄和闭塞有关。棘突球囊内含有3条相间120°尼龙棘突形成楔形结构,在扩张时球囊上的尼龙棘突可绷紧,持续地挤压和切割斑块,使斑块裂开,预防球囊滑脱,避免球囊“打滑”现象,减少对血管壁的影响及球囊扩张次数,缩短手术时间。另外,棘突球囊楔形结构“铆定力”强,更容易通过病变部位,低通胀压下可使钙化病变产生压痕,球囊紧缩时导管可深入到达病变部位,重复上述操作可为球囊输送提供轨道,提高通过率[18]。本研究棘突球囊组一次性通过率与非顺应性球囊组相比无显著差异,弹性回缩率、血管夹层和紧急靶血管重建发生率低于非顺应性球囊组,但是术后内径丢失明显,冠脉狭窄率偏高。

3.3切割球囊是微切割手术和球囊扩张机制的结合,由3～4枚高度为0.20～0.33 mm的刀片纵行镶嵌在非顺应性球囊壁上,其工作原理为在球囊开始扩张时刀片逐渐露出于球囊表面,打开为几何模型,沿血管纵轴方向辐射状切开斑块纤维帽和弹性纤维,当球囊完全扩张时球囊扩张充盈压力降低,血管弹性回缩程度降低,从而减少血管内膜撕裂和血管损伤,切割球囊血运重建即时效果良好,远期管腔内径丢失少,再狭窄率低[19]。本研究切割球囊组术后即刻TIMI 3级比例高于非顺应性球囊组和棘突球囊组,弹性回缩率、血管夹层和紧急靶血管重建发生率低于非顺应性球囊组,表明切割球囊即刻疗效好,可保护靶血管,减少弹性回缩和血管夹层的风险。分析原因为切割球囊表面微型金属刀片在达到病变处后,沿血管壁纵向切开动脉粥样硬化斑块及血管壁内膜和中膜,通过反复切割将斑块及内膜切割成多个等份,可避免“打滑”现象,减少斑块轴向移位和内膜撕裂,并减少血管壁应力和术后血管弹性回缩。切割球囊组术后随访期间的病变血管最小内径大于非顺应性球囊组和棘突球囊组,冠脉狭窄率低于非顺应性球囊组和棘突球囊组,说明切割球囊能长期维持管腔通畅,降低术后再狭窄风险。切割球囊组靶血管再狭窄率、MACE发生率低于非顺应性球囊组,术后发生MACE的中位时间较其他两组更长,提示切割球囊具有良好的远期效果。这与切割球囊多次切割斑块,将斑块切碎使其均匀黏附在管壁,减少大斑块迁移堵塞远端管腔有关。另外,DCB持续向血管壁释放抗增殖药物抑制内膜增生,避免血管内膜机械刺激,降低血管内膜炎症反应,因此术后可维持相对理想的管腔,避免管腔丢失,降低靶血管再狭窄和MACE发生率[20]。但是,切割球囊也存在弊端,即切割球囊传送功能较差,球囊通过率偏低,术中需反复多次切割,延长手术操作时间。本研究结果也显示,切割球囊组球囊一次性通过率最低,手术时间长于非顺应性球囊组和棘突球囊组。另外,切割球囊不适合严重成角病变、血栓、严重钙化血管、严重血管迂曲的冠脉病变患者。

综上所述,非顺应性球囊、棘突球囊、切割球囊预扩张联合DCB治疗冠状动脉病变均具有显著的临床效果。非顺应性球囊和棘突球囊通过率高,但是术后管腔丢失明显,靶血管再狭窄和MACE的发生风险高。切割球囊预扩张可降低血管夹层发生率和弹性回缩率,并能提高冠脉介入治疗的即时效果,维持病变管腔通畅,降低靶血管再狭窄和MACE发生风险,疗效优于非顺应性球囊和棘突球囊,在冠状动脉病变治疗中更具优势。本研究随访时间较短,切割球囊预扩张联合DCB冠状动脉病变的远期预后仍待进一步证实。