多发性肺结节非手术治疗的研究进展

亓 涛, 李 论, 褚 恒(综述), 张 哲(审校)

肺癌早期筛查越来越受到重视,多家权威医学组织均推荐低剂量CT(low-dose computed tomography,LDCT)作为肺癌的筛查手段[1]。LDCT筛查肺癌时,肺结节在人群中的总检出率可达16.02%～26.32%,其中多发性肺结节(multiple pulmonary nodules,MPNs)超过20%,肺癌的检出率为0.72%～1.23%[2-4]。MPNs是一种与肺癌密切相关的疾病,有研究发现,肺多发亚实性结节是同时性多原发肺癌(simultaneous multiple primary lung cancer,sMPLC)的最常见表现之一[5],肺多发磨玻璃结节(ground-glass nodules,GGNs)手术切除的病灶多数为癌前病变(占98.9%)或腺癌[6]。经3～6个月随访后仍持续存在的亚实性结节多提示癌前病变或恶性病变[7],积极的外科干预十分重要。手术是MPNs常用且有效的治疗方法,但最佳手术策略仍有争议,应遵循优先切除主病灶并兼顾次病灶的原则,在根治肿瘤的前提下尽可能多地保留肺实质[8]。选择何种术式需综合考虑肺结节数目、大小、分布特点、医师习惯及手术对肺功能的影响等因素决策。对于双侧MPNs,单孔胸腔镜同期手术切除是可行且有效的[9]。因此,严格把握手术指征,个体化设计手术思路,才能使患者获得最大收益。由于MPNs各个病灶具有组织异质性[10],未切除的残余结节仍存在进展可能,术后需要定期监测并适时干预。鉴于MPNs惰性生长的特点,激进的手术干预是不可取的,而且单纯手术切除无法满足所有MPNs患者的临床治疗需求。对于肺功能储备不足,难以耐受手术或不愿接受手术的患者,非手术治疗就成了可供选择的干预措施。目前常用的非手术治疗手段包括立体定向全身放射治疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)、消融治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。本文在回顾相关文献的基础上概述MPNs的治疗手段,重点阐述非手术治疗的指征、方法及疗效,期望能为患者提供更好的个体化治疗方案。

1 MPNs的定义及分类

MPNs是指在肺内出现至少2个直径均≤3 cm的局灶性、类圆形、密度增高的病灶,在影像学上多呈磨玻璃样阴影。MPNs在病理学上常提示早期多原发肺腺癌[8],也可能是非肿瘤性或其他原发性恶性肿瘤的转移性肿瘤。多原发肺癌(multiple primary lung cancer,MPLC)是指在肺内同时或先后出现至少2个原发性肺癌灶,而这些病灶在解剖和起源上均相互独立,临床上,MPLC又可根据2次诊断的时间间隔分为sMPLC与异时性多原发肺癌(metachronous multiple primary lung cancer,mMPLC)[11]。MPNs根据结节密度可分为纯实性肺结节和亚实性肺结节。亚实性肺结节可进一步分为:(1)非实性结节,常称为GGNs或磨玻璃病灶,即不含有任何实性成分;(2)部分实性结节(part-solid nodules,PSNs),即同时兼有实性和磨玻璃的成分。其中PSNs的恶性概率最高,其次为纯GGNs及实性结节[12-13]。然而,以上分类方法仍存在较多不足,临床上需要综合考虑结节的大小、数量、位置分布、影像学特征及浸润范围等因素制定治疗策略。因此,迫切需要更符合临床需求的MPNs分类方式来帮助评估肺结节。

2 非手术治疗

2.1放射治疗 SBRT也称为立体定向消融放射治疗,该疗法更适用于空间上集中的结节,具有良好的局部控制及副作用小的优点,但对分散的结节效果较差。此外,质子束治疗也可用于MPLC患者,但其价格昂贵限制了临床应用。《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版)》[1]指出,对于不能或不愿接受手术的Ⅰ期非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)患者,SBRT是首选治疗方法(1类推荐证据),已成为拒绝手术或无法手术的早期肺癌患者的标准治疗方案,是T3N0M0及同时性多原发NSCLC的相对适应证。已有研究证明SBRT与早期肺癌手术切除具有相似的预后效果[14],SBRT应用于MPLC患者时也可实现良好的局部控制和长期生存率[15]。另外有学者[16]报道,对于经手术切除原发性肺癌后进展为MPLC的患者,SBRT相比于广泛的根治性外科手术有更好的疗效。一项研究验证了为单个肿瘤设计的SBRT方案治疗NSCLC肺内转移的可行性,SBRT可以提高肺部转移性肿瘤患者的生存率[17]。然而,SBRT治疗多发性肺部病变的剂量限制问题尚未明确。当SBRT治疗≥2个肺部靶点(尤其是涉及双肺)时,需要特别考虑剂量问题。隔天治疗或分期治疗或许能降低肺毒性风险[18]。总之,为了尽可能多地保留正常肺实质,提高患者的可耐受性,SBRT单独或与手术等其他方式联合是治疗MPNs患者的合理选择。因此,仍需要更多相关研究数据来证实SBRT在MPNs治疗中的积极作用。

2.2热消融治疗 热消融是利用热产生的生物学效应直接导致病灶组织中的肿瘤细胞发生不可逆损伤或凝固性坏死的一种治疗技术,是肺部疾病局部治疗的常用手段,包括射频消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(microwave ablation,MWA)、冷冻消融等,具有创伤小、安全性高、可重复等优点。研究证明,手术联合热消融是治疗肺部多灶性GGNs型腺癌的有效方案[19]。热消融治疗周围型MPNs时可适用于以下情况[20-21]:(1)因心肺功能受限、高龄难以耐受手术或拒绝手术;(2)手术切除后又新发的结节或遗留结节而患者无法耐受或拒绝再次手术;(3)各种原因导致的胸膜腔闭锁或重度胸膜粘连;(4)单肺或一侧肺缺如;(5)经心理或药物治疗无法缓解的重度焦虑;(6)消融MPNs的主病灶后,其余病灶视发展情况再消融。

2.2.1 RFA治疗 RFA是目前应用最为广泛的肿瘤消融技术,可以在几乎无肺功能受损的同时有效去除局部肿瘤组织。当射频温度升至60 ℃以上时,能使细胞内外水分蒸发、干燥、固缩脱落,造成无菌性坏死,进而达到治疗目的。RFA治疗肺GGNs的安全性和临床疗效已得到证实[22]。Li等[23]研究表明,RFA和褪黑素联合治疗可以最大限度地减少肺功能损伤,降低未消融区域结节恶性转化或扩大的可能性,极大地改善早期肺多发癌灶患者的临床结果,为早期恶性MPNs的治疗提供了新的微创策略。尽管通过RFA可以局部消融癌灶,但并未改变人体的肿瘤微环境和代谢重编程。因此,单纯RFA在治疗早期肺癌合并多发GGNs时同样面临残余结节再增大或复发可能。

2.2.2 MWA治疗 MWA是利用电磁方法,依靠偶极分子(如水分子)的旋转产生热量破坏肿瘤组织。灭活的肿瘤组织还可产生热休克蛋白,刺激机体的免疫系统,达到抑制肿瘤细胞扩散的作用。与RFA相比,MWA具有消融速度快、热沉效应小、消融区大、降低对组织阻抗的敏感性以及同时使用多个天线等优点[24]。对于最大径>3 cm(尤其是>5 cm)的肺部病变,MWA的疗效明显优于RFA。此外,多个MWA天线能定位到目标病变中并同时激活,可以使接近球形的消融区域最大化。一项研究结果显示,电视辅助胸腔镜手术与MWA在治疗肺GGNs的3年总生存期、局部无进展生存率和癌症特异性生存率等方面有相似结果,且MWA的费用明显降低,住院时间更短[25]。Ni等[26]研究纳入103例NSCLC行肺癌根治术后再次复发患者,经过143次MWA,最终仅20例(占19.4%)患者出现远处转移。结果表明,对于NSCLC根治术后复发的肺结节,MWA是一种有效、安全的治疗方法。Qu等[27]探讨了一种新技术——电磁导航支气管镜引导下MWA联合单侧电视辅助胸腔镜手术治疗多发GGNs患者的安全性和可行性。针对11例患者中的37个病灶,其中21个病灶经MWA,16个病灶经手术切除。仅1例患者出现轻微并发症,对症治疗后顺利出院,其余患者无其他严重并发症及手术相关死亡,随访期间均未发生局部转移或复发。消融治疗最严重的并发症有出血、气胸、胸腔内出血及支气管胸膜瘘。电磁导航支气管镜可以通过自然腔隙精准引导至全肺任何位置,显著减少并发症的发生率。但该研究对患者的随访时间较短,长期预后仍需进一步验证。

2.2.3 冷冻消融治疗 常用的冷冻消融技术包括氩氦冷冻消融和液氮冷冻消融。通过急速温度梯度变化可以导致[22]:(1)靶组织蛋白质变性;(2)细胞内外渗透压改变和“结冰”效应造成细胞裂解;(3)微血管栓塞引起组织缺血坏死等。通过CT或MRI观察到的“冰球”可以将消融区域与肿瘤边界进行区分,准确测定冷冻的边界。与RFA相比,冷冻消融不会导致大量的胶原蛋白被破坏。因此,当体内存在金属植入物,或病灶邻近神经、大血管等重要脏器无法安全实施RFA和MWA时,冷冻消融或许是一个更好的选择[28]。然而,目前仅有少量临床报道将冷冻消融技术应用于MPNs的治疗。Kim等[29]报道了1例多发GGNs的肺癌患者在多次手术切除后仍然存在的纯GGNs进行冷冻消融的初步经验。经过6个月的随访,位于左肺下叶5 mm的纯GGNs被成功冷冻消除且无复发。另有涉及28例GGNs患者中35枚结节的报道显示,在接受CT引导下经皮冷冻消融后,所有患者的GGNs均被成功消融,除出现气胸、痰中带血,均无其他严重并发症,术后1个月肺功能恢复>95%,随访36个月无复发[30]。此研究表明CT引导下经皮冷冻消融治疗多发GGNs是可行、安全、有效的。总之,冷冻消融是多发GGNs有效的辅助治疗策略,可以不经额外的手术降低残余GGNs发展为晚期癌症的可能性,其更多积极作用仍需要进一步的前瞻性研究和长期随访。

2.3分子靶向治疗 分子靶向治疗已成功应用于具有驱动致癌基因的癌症治疗[31]。MPLC的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变率在亚洲患者中占比可达45.8%～76.0%[32]。因此,对于无法手术的MPLC患者,靶向治疗可行,尤其是EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)。Ye等[33]报道了1例靶向治疗MPLC的病例,患者表现出异质性EGFR和K-ras突变阳性以及对吉非替尼治疗的不同反应,接受一段时间吉非替尼治疗后仍无法手术切除所有病灶。考虑到多发性病变的不同反应,嘱患者继续口服吉非替尼治疗对其敏感的双侧GGNs病变,同时手术切除对吉非替尼不敏感的病灶,病情完全缓解且1.5年内无进展。该研究证明了靶向治疗在MPLC多学科管理中的潜在作用,主病灶手术切除联合EGFR-TKIs治疗残余病灶可能是实现长期疾病控制的合理方法。Aredo等[34]报道了1例具有不同EGFR及RET突变的MPLC患者的治疗经验,奥希替尼和其他新靶向药物(如阿来替尼)的组合治疗具有不同分子特征的MPLC是有效的和可耐受的。因此,携带多种驱动基因突变的MPLC患者可能受益于靶向药物的组合,治疗决策应仔细考虑这些药物的安全性,以便为MPLC患者制定个体化靶向治疗方案。由于MPLC中不同肿瘤之间具有不同分子特征,活检或切除病变的基因突变测试结果不能完全反映肺内所有病变的基因情况[10],且驱动基因突变的差异率相对较高,有文献报道可达80.0%～92.1%[35],这可能会极大地限制靶向治疗在MPNs中的应用。挽救性靶向治疗的最佳治疗持续时间尚不清楚,这些新的靶向药物的长期副作用也有待研究。靶向治疗仍然是一种合理的替代策略,需要更多的多中心前瞻性随机对照试验来证实EGFR-TKIs在治疗MPNs中的疗效。

2.4免疫治疗 近年来,许多免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已被批准用于治疗晚期肺癌,特别是靶向程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)或细胞程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)的治疗性抗体,目前是无驱动致癌基因的晚期NSCLC患者一线治疗的支柱。PD-L1在肿瘤细胞中的表达是选择ICIs治疗患者的最重要的生物标志物。ICIs对sMPLC患者有良好的疗效和安全性[36],然而,ICIs对MPNs中不同组织学类型的结节是否有效仍未知。有研究报道了1例PD-L1抑制剂成功治疗mMPLC的病例,但患者对PD-1抑制剂耐药,这提示PD-L1治疗MPLC可能比PD-1有更好的效果[37]。此外,MPLC的多组学分析表明,由于不同病变之间基因组改变和免疫微环境的差异,单独使用PD-1或PD-L1抑制剂可能不是MPLC的最佳治疗策略[38],ICIs的联合应用可为mMPLC患者提供潜在的治疗方案[37]。另一项研究提出,在原发NSCLC用ICIs控制良好的情况下,应对第二原发NSCLC进行手术治疗[39]。有报道显示,ICIs在治疗不可切除的表现为GGNs的sMPLC时取得了良好结果[40]。Zhang等[38]测试了抗PD-L1药物阿替利珠单抗作为MPLC患者新辅助治疗的疗效,并观察每个病灶的治疗反应,结果显示实体结节显著缩小,而另外2个亚实体结节无变化。对于免疫疗法,仍有许多问题亟待解决,如是否存在最佳生物标志物,以及如何平衡单一疗法和联合疗法之间的有效性、成本和安全性问题。由于不同病变之间基因组改变和免疫微环境的差异,ICIs在MPLC新辅助或辅助治疗中的应用具有挑战性,需要进一步使用多组学分析来阐明GGNs的进化和免疫治疗的效果。

2.5化疗 化疗已不限于全身静脉途径,晚期肺癌患者也可采用支气管动脉灌注和栓塞等局部治疗方式。晚期MPLC患者如肺内多个病灶具有相同的组织学类型,可参考肺癌美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南制定化疗方案;目前暂无明确的化疗方案指导组织学类型不同的晚期MPLC的治疗。另外,多发肺GGNs呈惰性生长趋势,适合采取长期随诊观察的治疗策略,而化疗对增殖旺盛及幼稚细胞更为敏感,因此化疗不适用于MPNs。一项回顾性研究通过单变量Cox回归和倾向性评分匹配分析证明了化疗对第二原发性肺癌有显著疗效[31]。但到目前为止,还没有关于在MPLC患者中使用化疗的随机试验。

3 结语

目前,MPNs的诊断与治疗仍未达成统一指南,这为后续更深入的研究带来了一定困难。对于经过长期随访怀疑恶性的结节,及早的外科干预十分必要。临床医师要科学把握干预时机,制定对患者有益的个体化方案。多学科诊疗模式规范化诊疗受到更多的关注,手术与消融、放射、靶向、免疫等非手术疗法的联合应用或将成为新的研究热点。