西维来司他钠对急性Stanford A型主动脉夹层手术患者围术期急性肺损伤影响的探讨

吴光玲, 刘斯卿, 周俊辉, 马红霞

急性Stanford A型主动脉夹层(acute Stanford type A aortic dissection,AAAD)是一种罕见但进展迅速的致命性疾病,患者常因血肿破裂、大出血和心包填塞而死亡。目前,手术是AAAD最有效的治疗方法。AAAD患者术前可因剧烈的机体应激反应而导致急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的发生,术前低氧血症较为常见[1],其手术需要在深低温停循环(deep hypothermic circulatory arrest,DHCA)下进行。在体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)开始后,患者处于缺血状态,细胞缺氧磷酸化合物分解引起代谢产物大量蓄积;当CPB结束后,血流恢复,则引起缺血再灌注损伤。再灌注期间,大量炎性因子释放,引发中性粒细胞激活、炎性介质释放等链式反应,导致原发部位的损伤,并引起继发性远隔器官的损伤,尤其是缺血再灌注肺损伤[2]。ALI乃至急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是AAAD患者术后常见的并发症,可引发呼吸功能障碍,延缓患者术后康复,严重者可致死亡[3]。因此,加强围手术期肺保护对提高手术成功率和改善预后具有重要意义。西维来司他钠是一种选择性中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂,可抑制全身性炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)后ALI引起的肺部炎症[4]。据报道,它还可以提高肺功能,减少机械通气的持续时间,并缩短SIRS后ALI患者在重症监护室(intensive care unit,ICU)的停留时间[5]。本研究旨在探讨西维来司他钠对AAAD手术患者围术期ALI的作用,并初步分析其作用机制,为临床实践提供理论依据。

1 对象与方法

1.1研究对象 招募2021年12月至2022年6月期间于河南省胸科医院手术室急诊行手术治疗的AAAD患者72例,采用随机数字表法将其分为西维来司他钠组(S组)和乌司他丁组(U组),每组36例。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。由一名未参与患者临床管理的研究者对研究分组、干预和结果进行记录。患者、参与围术期管理的麻醉医师、外科医师和术后护理人员均对分组、干预方法不知情。指标观察者和统计学分析者对分组、干预方法不知情。本研究获河南省胸科医院医学伦理委员会批准[批号:(2021)伦审第(10-04)],研究对象及其家属签署知情同意书。

表1 两组基线资料比较

1.2纳入、排除标准和剔除标准 纳入标准:(1)根据临床症状、体征及影像学和超声检查证实为AAAD,有极高危主动脉夹层破裂风险,需要急诊行手术治疗;(2)年龄30～64岁;(3)BMI 18.5～24.9 kg/m2;(4)ASA分级为Ⅲ或Ⅳ级。排除标准:(1)合并严重的肺部疾病,如支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病等;(2)合并高度房室传导阻滞;(3)有严重过敏病史,对西维来司他钠过敏;(4)近期有急性感染史;(5)近期有使用皮质激素治疗史;(6)肝肾功能明显异常。剔除标准:(1)术后行二次手术;(2)术后需体外膜肺氧合或主动脉内球囊反搏辅助;(3)围术期死亡。

1.3麻醉方法 常规监测心率、有创动脉血压、中心静脉压、心电图、脉搏血氧饱和度、体温及局部脑氧饱和度。S组患者于麻醉前10 min经静脉以0.2 mg/(kg·h)的速率泵注西维来司他钠注射液(上海汇伦江苏药业有限公司,批准文号:国药准字H20203093)直至机械通气脱机。U组患者于麻醉前10 min以2万U/kg的剂量经静脉泵注乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司,批准文号:国药准字H19990134)直至机械通气结束脱机。依托咪酯(江苏恒瑞医药股份有限公司,批准文号:国药准字H32022379)0.3 mg/kg,舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司,批准文号:国药准字H20054171)2.0 μg/kg和罗库溴铵(浙江仙琚制药股份有限公司,批准文号:国药准字H20123188)0.9 mg/kg进行麻醉诱导,气管内插管,机械通气。吸入七氟醚(上海恒瑞医药股份有限公司,批准文号:国药准字H20173007)1%～2%、静脉泵注丙泊酚(AstraZeneca UK Limited,批准文号:国药准字J20110004)1～2 mg/(kg·h)、舒芬太尼2.5 μg/(kg·h)及右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司,批准文号:国药准字H20130093)0.4～0.6 μg/(kg·h)以维持麻醉。吸入氧气浓度为60%,氧气流量为1.5～2.0 L/min,潮气量为8～10 ml/kg,吸呼比为1∶2,呼吸频率为10～14次/min。CPB使用滚轴泵、膜式氧合器和动脉管路过滤器,流量保持在2.0～2.4 L/(min·m2);二氧化碳分压保持在35～45 mmHg。降温目标为咽部温度保持在18～22 ℃,复温目标为咽部温度保持在36～37 ℃。所有外科手术均在DHCA和选择性脑灌注下完成,并由同一组外科医师完成。术毕患者送入ICU,继续接受机械通气。术后用丙泊酚镇静直至拔除气管导管或术后24 h停用。

1.4观察指标 (1)一般基线资料以及手术、麻醉相关指标。(2)于切皮前(T1)、术毕即刻(T2)、术后24 h(T3)及48 h(T4)时采集桡动脉血行血气分析(美国Instrumentation Laboratory公司GEM Premier 3500血气分析仪),计算肺泡-动脉血氧分压差(alveolar-arterial oxygen partial pressure difference,PA-aDO2)、氧合指数(oxygenation index,OI)和呼吸指数(respiratory index,RI)。PA-aDO2=PAO2-PaO2=[FiO2×(Pb-PH2O)-PaCO2÷RQ]-PaO2;OI=PaO2÷FiO2;RI=PA-aDO2÷PaO2。上述公式中,Pb为大气压(atmospheric pressure),值为760 mmHg;PH2O为饱和水蒸气压(pressure of saturated vapor),值为47 mmHg;RQ为呼吸商(respiratory quotient),值为0.8[6]。(3)在T1～T4时留取受试者空腹时中心静脉血5 ml,3 200 r/min离心10 min,分留血清,-80 ℃保存备检。通过酶联免疫吸附剂测定法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)及白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)水平,试剂盒购自英国Abcam公司。(4)于术前1 d及术后1 d、3 d时在空腹状态下抽取外周静脉血5 ml,送至医院检验科行血常规测定,记录白细胞计数(white blood cell count,WBC)、中性粒细胞计数(neutrophil count,NEUT)、中性粒细胞百分比(neutrophil percentage,NEUT%)以及C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平。(5)记录患者术后7 d内术后肺部并发症(postoperative pulmonary complications,PPCs)发生率,包括高碳酸血症、低氧血症、呼吸道感染、新出现肺部啰音、呼吸衰竭、胸腔积液、肺不张、气胸、支气管痉挛和吸入性肺炎等。(6)记录术后药物相关性不良事件发生情况,包括术后呼吸困难、肝功能异常、肾功能异常、WBC降低、血小板减少、嗜酸性粒细胞升高、贫血、出血倾向、注射部位静脉炎和皮疹等[7]。(7)记录术后机械通气时间、ICU入住时间、术后住院时间。

2 结果

2.1两组手术及麻醉相关指标比较 与U组比较,S组患者术后机械通气时间及ICU入住时间更短,差异有统计学意义(P<0.05)。两组CPB时间、主动脉阻断时间、DHCA时间、最低鼻咽温度、手术时间、麻醉总时间、失血量及液体入量、大量输血率、术后APACHEⅡ评分和术后住院时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组手术及麻醉相关指标比较

2.2两组不同时点PA-aDO2、RI和OI水平比较 在T1～ T4时间点,两组PA-aDO2和RI均呈上升趋势,OI呈降低趋势,且U组变化较S组更显著(P<0.05)。在T2～T4时间点,S组PA-aDO2和RI水平低于U组,OI水平高于U组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组不同时点PA-a DO2、RI和OI水平比较

2.3两组不同时间点血清炎性因子水平比较 两组T1～T4时间点血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均呈上升趋势,且U组变化差异更显著(P<0.05)。在T2～T4时间点,S组血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均显著低于U组(P<0.05)。见表4。

表4 两组不同时间点血清炎性因子水平比较

2.4两组不同时间点血常规指标比较 与术前1 d相比,两组术后1 d、3 d的WBC、NEUT、NEUT%及CRP水平均显著增高(P<0.05),S组水平低于U组(P<0.05)。见表5。

表5 两组不同时间点血常规指标比较

2.5两组PPCs发生率比较 S组术后高碳酸血症、低氧血症、新出现肺部啰音和支气管痉挛发生率均低于U组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组PPCs发生率比较[n(%)]

2.6两组术后不良反应发生情况比较 两组术后呼吸困难、肝功能异常、肾功能异常、WBC降低、血小板减少、嗜酸性粒细胞升高、贫血、出血倾向、注射部位静脉炎和皮疹等不良事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 两组术后不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

3.1西维来司他钠是一种选择性的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。研究表明,西维来司他钠可降低脓毒症患者血清中白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和TNF-α的浓度,并减少炎性细胞的浸润和活化[8]。临床研究表明,中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他钠能减少肺中性粒细胞浸润和肺氧化应激,最终恢复肺屏障功能[9]。在重症监护领域,它有望成为ARDS的有效治疗方法。根据此药品使用说明书,本研究西维来司他钠的1 d给药剂量为4.8 mg/kg,将其稀释至250 ml的生理盐水中,以0.2 mg/(kg·h)的速率进行泵注,直至机械通气脱机时泵注完毕,未见西维来司他钠相关不良反应的发生,证实此药具有可靠的安全性。

3.2PA-aDO2、RI和OI在临床上常作为反映肺功能的主要指标。PA-aDO2反映早期肺换气功能,其值升高提示肺内分流或弥散功能异常。RI是评估肺弥散功能的指标,其值越高提示肺弥散功能越差,ALI越严重。OI是反映肺氧合功能的主要指标,其值<300 mmHg提示ALI发生[10]。本研究结果显示,此类术后患者存在明显的肺功能异常,易发生ALI;与U组相比,S组PA-aDO2和RI水平在T2～T4时间点更低,OI水平更高,提示西维来司他钠对于减轻ALI具有积极作用。

3.3TNF-α由淋巴细胞、心肌细胞、活化巨噬细胞、内皮细胞、肥大细胞、成纤维细胞、神经元和脂肪组织等产生,主要参与炎性反应,临床可根据其水平高低评估炎性反应程度[11]。缺血再灌注损伤和炎性反应是在组织缺血的情况下,血液重新灌注后所发生的一系列生理和化学改变。这些改变包括细胞损伤、细胞死亡、细胞内钙离子增加、氧化应激、自由基产生、炎细胞浸润和炎性介质释放等。缺血再灌注损伤和炎性反应对于组织损伤、器官功能障碍和再灌注损伤后心血管事件等疾病的发生、发展都具有重要影响[12]。AAAD手术过程中实施的CPB可引起显著性的缺血再灌注肺损伤,而炎性反应在其中具有重要作用。因此,积极干预炎性反应对AAAD手术患者具有重要意义。本研究中,在术毕即刻、术后24 h和48 h时,患者的血清TNF-α、IL-6和IL-8水平呈上升趋势,提示炎性因子在ALI中有重要作用。另外,与U组相比,S组同时间点的TNF-α、IL-6和IL-8水平更低。此外,在术后1 d、3 d时,两组WBC、NEUT、NEUT%以及CRP水平亦呈升高趋势,但S组的指标水平均显著低于U组,提示西维来司他钠具有抗炎作用。

3.4西维来司他钠是首个研发的粒细胞弹性蛋白酶选择性抑制剂,用于治疗伴有ARDS的ALI。尽管有不少报道显示西维来司他钠能抑制细胞因子和其他介质的产生[13],但其作用机制尚未清楚。Kurimoto等[14]研究表明,西维来司他钠抑制了骨髓细胞产生的IL-1β和其他细胞因子,包括IL-6、IL-8、TNF-α、IL-10和IL-4等。Yu等[15]研究表明,西维来司他钠还可以改善创伤后膝关节骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA),显著抑制KOA大鼠TNF-α、IL-6、血清亚硝酸盐、诱导型一氧化氮合酶蛋白和高迁移率族蛋白1(high-mobility group box-1,HMGB1)的水平;还可显著降低KOA大鼠关节中p50/p65 DNA结合活性,抑制核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)蛋白表达,以及降低磷酸化NF-κB抑制蛋白(phosphonated inhibitor of nuclear factor-kappa B,p-IκB)的表达。

3.5本研究发现,在给予西维来司他钠干预后,患者PPCs,如高碳酸血症、低氧血症、新出现肺部啰音和支气管痉挛等的发生率均显著降低,提示西维来司他钠对AAAD手术患者具有较好的肺保护作用,这与Okamoto等[15]的研究结果相似。2022年的《西维来司他钠临床应用专家共识》[4]也推荐将西维来司他钠用于治疗有肺部疾病的患者,这与其具有良好的肺保护作用密切相关。因此,将西维来司他钠应用于术前呼吸状况较差的患者,如AAAD患者,有助于改善其呼吸状况,有益于患者术后早期康复,降低医疗经济负担[16]。

3.6DHCA是指在主动脉夹层修复手术中,将患者体温降至一定程度的低温状态,以减少心脏和脑部等重要器官对氧气的需求,从而降低手术风险。目前临床认为,DHCA时间<30 min是安全的[17],而长时间的DHCA会导致肺的再灌注损伤,增加术后低氧血症的发生率[18]。因此,缩短DHCA时间有助于减少AAAD患者术后低氧血症的发生,降低肺缺血再灌注损伤发生的风险[19]。本研究为单中心试验,AAAD手术程序相对固定,因此两组DHCA时间亦相对恒定,组间差异不显著,排除了DHCA时间对研究结果的影响。

3.7本研究局限性:(1)本研究样本量较小,可能无法代表整个人群的特征;(2)本研究为单中心研究,可能存在地域性和机构性偏差,限制了结果的广泛适用性;(3)本研究只关注了围术期ALI的短期影响,缺乏对长期结果的观察和评估。

综上所述,西维来司他钠可抑制AAAD手术患者炎性反应,减轻围术期ALI,降低PPCs发生率,改善患者早期预后。