血管性帕金森综合征的临床研究进展

刘亘梁，冯涛

1 血管性帕金森综合征的流行病学与危险因素

2003年的一项尸检研究提示，血管性帕金森综合征（vascular parkinsonism，VP）占帕金森综合征的2%～3%[1]。一项纳入503例基线存在脑小血管病但无帕金森症状的患者的队列研究在平均随访5.2年后，发现15例患者（3%）后续发展为VP[2]。在VP患者中，男性多于女性，这可能与男性患者血管性疾病风险更高有关。此外，VP患者的发病年龄稍高于帕金森病（Parkinson's disease，PD）患者[3］。

VP的危险因素与脑血管病危险因素存在关联，包括高血压、动脉粥样硬化、冠心病、吸烟、高同型半胱氨酸血症、糖尿病、睡眠呼吸暂停、血脂异常等[4]。

2 血管性帕金森综合征的临床表现

2.1 运动症状 VP常以双下肢受累为主的帕金森综合征为典型的运动症状，大部分（约90%）患者的首发症状为步态异常[5]，包括步伐变小、步速缓慢、姿势不稳定等，其中“冻结”现象和起步困难更为常见。少数患者双上肢也可受累，表现为腱反射活跃和姿势性震颤。一项纳入了17例经神经病理确诊VP患者的研究提示，仅有2例（12%）患者存在上肢姿势性震颤，所有患者均未见特征性的静止性震颤[6]。此外，肌强直、假性延髓麻痹、膝腱反射活跃、锥体束征等症状和体征在VP患者中也较为常见[7]。

2.2 非运动症状 VP的非运动症状主要表现为认知障碍、情感障碍和尿失禁，其他非运动症状包括便秘、睡眠障碍、疲劳、直立性低血压等，嗅觉障碍少见报道。一项神经病理研究纳入了28例确诊的VP患者，其中有11例（39%）患者存在认知功能障碍[3]。VP患者还可有痴呆症状，可能与其皮质下额叶受损有关，常表现为执行障碍综合征，包括注意力、判断、语言流畅性等功能受损的症状[8-9]。

3 血管性帕金森综合征影像学的研究进展

随着MRI和分子影像学技术的发展，脑体积测定、脑白质纤维束成像和黑质纹状体多巴胺递质系统病变的可视化技术逐渐成熟，进一步推动了VP的诊断和机制研究。

3.1 影像学技术在VP机制研究中的应用VP的发病机制可能与多种因素的协同作用有关，如基底节神经元网络损伤、神经微环境的完整性受损等[10]。影像学技术能够从多种角度剖析VP发生发展的机制，其中高分辨MRI可定量分析特定脑区域的体积，而弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可反映VP患者的脑白质束病变。

高分辨MRI可对脑体积和形态改变进行定量分析，有研究基于MRI的T1WI序列对VP和PD患者进行评估发现，与PD患者相比，VP患者的中脑体积显著减小，研究者认为中脑萎缩可能是VP患者姿势不稳和假性延髓症状明显的原因。不过，VP患者中脑萎缩的原因尚不明确，幕上皮质萎缩后的继发性轴索变性可能参与中脑萎缩的病理过程[11]。

基于DTI影像技术的各向异性分数（fractional anisotropy，FA）和平均弥散率（mean diffusivity，MD）指标可定量测量脑组织水分子扩散的方向和大小，从而反映白质束的完整性和方向性。一项应用DTI序列的研究发现，VP患者额叶-丘脑-内囊的FA显著低于健康对照，并且双侧额叶至内囊前肢和胼胝体膝部纤维束的平均FA与临床严重程度呈负相关，提示额叶白质微结构破坏与VP的临床症状相关[12]。另一项研究显示，VP患者人均胼胝体、基底节区白质的FA较PD患者和健康对照均显著降低，但MD显著增加，提示VP患者较PD患者存在更严重的胼胝体、基底节区白质纤维束损害[13]。

基于SPECT和PET这两项分子影像技术，可以实现黑质纹状体多巴胺递质系统的可视化，为VP发病机制的研究提供新的视角。有学者使用18F-N-（3-氟丙基）-2β-甲酯基-3β-（4′-碘苯基）去甲基托烷作为多巴胺转运体示踪剂，应用多巴胺转运蛋白（dopamine transporters，DAT）-PET检查定量分析，发现VP患者纹状体所有亚区的DAT利用度均较健康对照降低，但高于PD患者。研究同时发现VP组的纹状体DAT显像特点为所有亚区广泛缺失，这有别于PD组不对称、以壳核后部缺失为主的显像特点[14]。未来需要更多队列研究进一步探索随着VP病程进展的纹状体DAT纵向变化。

3.2 影像学技术在VP诊断中的应用 黑质MRI影像学的研究进展对于鉴别VP与神经退行性帕金森综合征具有重要价值。一项基于SWI序列的研究发现，33例PD患者中有31例黑质背侧高信号丢失，而在34例VP患者中，仅有15例出现黑质背侧高信号丢失（诊断PD敏感度93.9%，特异度92.1%）[15]。黑质背侧高信号对VP鉴别诊断的应用价值有待更大样本量以及超高场强磁共振（如7T MRI）的研究进一步证实。此外，应用MRI的神经黑色素敏感成像（neuromelanin sensitive MRI，NM-MRI）也可辅助VP的诊断。有学者比较了VP患者和神经退行性帕金森综合征（PD、多系统萎缩和进行性核上性麻痹）患者的NM-MRI特点，发现VP患者黑质致密部和蓝斑的神经黑色素信号没有显著降低，而神经退行性帕金森综合征患者的黑质致密部神经黑色素信号均存在显著降低，提示NM-MRI是区分VP和神经退行性帕金森综合征潜在的影像学技术[16]。

基于高分辨头颅MRI，有学者分析了VP患者脑室周围白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）的体积，发现与神经退行性帕金森综合征患者相比，VP患者的WMH体积更大[17]。另一项应用自动体积形态测量的研究发现，VP患者的WMH和尾状核体积显著大于对照组和PD患者（诊断敏感度71%，特异度78%），提示WMH的体积测定可能是VP潜在的影像学标志物[18]。

分子影像技术可定性和定量评估黑质纹状体多巴胺能神经元突触前DAT水平，从而辅助VP的诊断。由于VP的临床异质性，其DAT摄取的模式在不同亚型患者中是不同的：常见的隐匿发病的VP亚型一般显示DAT摄取正常或轻度减少；卒中后和混合性VP亚型则表现为DAT示踪剂摄取显著下降。Zijlmans等[19]发现双侧纹状体DAT摄取的不对称指数在PD患者中更高，但在VP患者中比较均衡，提示双侧纹状体DAT摄取的不对称指数可能是区分VP与PD的影像学标志物。此外，间碘苯甲呱（123I-metaiodobenzylguanidine，MIBG）作为示踪剂可显示心脏交感神经的功能。有研究发现，PD患者总MIBG摄取量减少，而VP患者的总MIBG摄取量正常或轻度减少，提示MIBG可用于VP与PD的鉴别诊断[20]。

分子影像和MRI对于VP的辅助诊断各有优势，未来可通过多种影像学手段的整合，深入探索VP脑结构与功能变化，从而提高VP诊断与鉴别诊断水平，推进VP的机制研究。

4 血管性帕金森综合征的诊断标准与分型

由于VP临床表现的异质性及其与退行性帕金森综合征的症状重叠，临床上VP的诊断较为困难。一项神经病理研究对261例帕金森综合征死亡患者进行尸检，发现23例被病理证实为VP的患者中，仅有3例患者在临床上被正确诊断[21]。

2004年Zijlmans等[6]提出以下VP诊断标准：①有帕金森综合征的表现，即必须具有运动迟缓，并具有静止性震颤、肌强直和姿势不稳，且排除由原发性视觉、前庭、小脑及本体感觉异常引起的姿势不稳。②具有脑血管病表现，可以为脑影像学表现，也可以是由卒中引起的局灶性症状和体征。③上述①和②之间必须有关联，例如卒中后急性发病或在1年内逐渐出现帕金森综合征的表现；隐匿性发病，由皮质下脑白质损害引起的以步态障碍为主的帕金森综合征。④排除反复颅脑外伤、确诊脑炎、发病时有抗精神病药物治疗史、MRI或CT证实脑肿瘤或交通性脑积水、其他原因引起的帕金森综合征等。

2018年由运动障碍疾病、脑血管病和影像学专业组成的国际专家工作组基于Zijlmans等提出的VP诊断标准，将VP定义为在临床诊断为帕金森综合征的基础上，出现了锥体束征或运动性共济失调等运动症状或非运动症状（如认知障碍或尿失禁），且这些症状体征可以被其脑血管疾病解剖或影像学结果所证实［22］。专家工作组同时提出了新的VP临床分型［22］：①急性或亚急性卒中后VP亚型——急性发病，表现为偏侧帕金森综合征，部分患者对左旋多巴治疗有效；②隐匿发病的VP亚型——最常见的亚型，其显著的运动症状是步态障碍，病情通常隐匿进展，多巴胺能药物疗效欠佳；③混合性VP亚型——神经退行性帕金森综合征并存加重帕金森综合征损害的脑血管病变，从而出现混合重叠症状，部分患者对左旋多巴治疗有效。

5 血管性帕金森综合征的治疗

5.1 VP血管性危险因素的控制 积极干预脑血管病危险因素对VP患者具有一定益处，但控制危险因素能否有效地延缓VP的进展，仍有待进一步的研究证实。

5.2 VP的药物治疗 VP的药物治疗效果与临床亚型相关。多巴胺能药物治疗对急性或亚急性卒中后VP亚型患者具有一定疗效，但多巴胺能药物对隐匿发病的VP亚型治疗效果差，对混合性VP亚型可能有一定疗效。一项荟萃分析结果显示，约30%的VP患者应用左旋多巴治疗后运动症状有改善［23］。因此在临床实践中，需根据VP的分型，决定是否选择多巴胺能药物进行治疗。

目前尚缺少治疗VP伴认知障碍的临床研究，2022年发表的《中国血管性帕金森综合征诊断与治疗专家共识》指出，胆碱酯酶抑制药、盐酸美金刚和植物提取物银杏制剂对于VP伴发的认知功能障碍可能有改善作用[4]。但以上治疗建议仍需要VP相关的临床研究验证。

5.3 VP的非药物治疗 有研究提示采用重复经颅磁刺激可改善VP患者的步态障碍等运动功能，提示无创性神经调控疗法对VP的神经网络病变可能具有一定改善作用[24-25]。此外，有研究显示应用脑内经导管激光治疗可改善VP患者的运动和认知症状，该研究纳入62例VP患者，脑内经导管激光治疗组（35/37，改善率94.6%）的运动和认知功能评分改善情况显著优于药物保守治疗组（14/25，改善率56.0%）[26]。研究者认为该技术通过改善脑微循环、细胞和组织代谢促进大脑的再生，从而改善VP患者的症状。以上非药物治疗方法的长期疗效以及临床应用价值仍需更多的临床试验进一步验证。重视超高场强MRI装置和新型扫描序列等先进影像手段，有助于更准确的诊断VP并阐明其发病机制，为VP的精准医学提供更多的理论基础和实现方法。未来要侧重于退行性疾病与脑血管病相互影响的病理生理机制研究，从而对VP进行更精准的定义与分型，助力VP的探索和治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

6 问题与展望

近年来，研究者在VP影像和治疗方面进行了相关临床研究，取得了一定的进展，但仍存在以下问题：由于VP的病理研究较少，现有的临床研究对VP的定义不一致，影响了研究结果的准确性；缺乏针对性较强的治疗药物及方法；混合性VP亚型与退行性帕金森综合征的关系以及鉴别诊断仍有待进一步研究；现有单项研究中纳入的样本量较小，需要多中心、大样本量的研究验证。随着影像技术不断发展，需要