卒中后抑郁和脑小血管病的关系

胡文舰 闫振国 胡春梅

（上海市宝山区中西医结合医院神经内科，上海 201999）

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后常见的情绪障碍，约1/3的卒中后患者会出现抑郁症状[1]。PSD会延缓患者神经功能恢复，降低生活质量，导致卒中患者的致死率、致残率增加，严重影响患者的长期预后。PSD的发病机制复杂。中医认为，PSD属于中医学“中风”“郁症”范畴，中风后经脉阻痹、气血不畅、脏腑功能失调致使情志内伤。肝郁脾虚为该疾病的主要病机，伴有痰、湿、瘀交结[2]。现代医学研究发现，PSD的发病机制可能与脑内单胺能神经递质减少、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调、细胞因子介导炎性反应、氧化应激反应及基因多态性等有关[3]。此外，既往有焦虑抑郁病史、缺乏家庭和社会支持等也与PSD的发生有关[4]。PSD的发病机制难以用单一机制解释，需要综合多因素考虑。脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指颅内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉的各种病变所引起的一组临床、神经影像和病理改变的综合征[5]。CSVD好发于老年人群，临床症状各异，主要表现为认知功能损害、情感障碍、步态异常、括约肌功能障碍等[6]。目前有研究认为CSVD是PSD发生发展过程中的重要影响因素[7]。因此，本文就CSVD与PSD之间的联系进行综述，重点探讨CSVD各亚型对PSD发生发展的影响及潜在的机制。

1 PSD的流行病学概述

PSD是指发生于卒中后，以情绪低落、兴趣缺失为主要特征，伴有认知损害和躯体化症状的情感障碍综合征[8]。PSD是常见的卒中并发症，可发生在卒中后任何时期，常见于卒中后1年内，女性较男性发病率更高。流行病学资料显示，在不同的研究人群中，卒中后2年内PSD发病率为11%～41%，5年内综合发病率为39%～52%[9]。Volz等[10]研究结果显示，卒中6周后PSD的发病率为36.5%。Wang等[11]研究结果显示，卒中发病2周、3个月及12个月后PSD的发病率分别为25.4%、17.6%及12.4%。Lopez-Espuela等[12]研究显示，卒中发病后6个月PSD的发病率为42.2%。综合分析，PSD在卒中后2个月内和6个月后发生风险较高。PSD以轻中度抑郁症状为主，两项研究资料显示，卒中后轻度PSD患病率为18.8%～33.0%、中度PSD患病率为20.0%～62.5%、重度PSD患病率为4.0%～6.3%[13-14]。目前的研究发现，女性、年龄，合并冠心病、糖尿病，以及卒中的严重程度、病灶位置、认知损害程度等是PSD发生的危险因素[15-16]。

2 PSD和CSVD的关系

随着神经影像技术的发展，人们对CSVD的认识度逐渐升高。CSVD的神经影像学特征包括腔隙性脑梗死（lacunar infarct，LI）与腔隙灶（lacunes）、白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、血管周围间隙扩张（enlarged perivascular space，EPVS）和脑萎缩（cerebral atrophy）[17]。研究推测，CSVD损伤皮质和皮质下结构，引起脑组织网状结构破坏，纤维传导通路障碍，影响皮层间的联系和神经递质传递，从而诱导PSD的发生[3]。

2.1 PSD与LI/腔隙灶 LI/腔隙灶是皮质下穿支动脉闭塞引起的梗死，MRI表现主要为圆形或卵圆形的脑脊液样信号影，大小为3～15 mm，在MRI T1WI呈低信号、T2WI呈高信号，在FLAIR上可见边缘高信号环影，也称无症状腔隙性脑梗死（slient lacunar infarction，SLI）。LI/腔隙灶梗死也包括近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarcts，RSSI）。研究发现，约1/3的LI患者伴有PSD[18]。1项3年的随访研究结果显示，位于深部白质的LI与抑郁症状有关[19]。1项横断面研究纳入243例SLI患者，发现PSD组基底节区SLI患病率高于非PSD组，进一步多变量Logistic分析提示基底节区SLI是PSD发生的独立预测因素[20]。PSD患者多为老年人，且更容易发生SLI，单因素Logistic回归分析提示SLI和WMH增加了PSD的发生风险[21]。因此，对于伴有基底节区SLI的卒中患者，应更注重抑郁症状的评估，及早识别PSD患者。有研究推测，基底节区SLI破坏了边缘-皮质-基底神经节-丘脑-皮质环路中连接纤维，干扰情绪调节反应，导致抑郁情绪的发生[22]。

2.2 PSD与WMH WMH在MRI表现主要为脑白质区的片状T2WI或FLAIR高信号、T1WI偏低信号，边界模糊。有研究证实WMH与PSD密切相关。1项研究入组238例急性脑梗死患者，完善头颅MRI，运用Fazekas和Scheltens 2种量表评估WMH，在卒中后2周评估抑郁症状，发现侧脑室旁额叶帽白质病变是早发型PSD发生的独立危险因素[23]。Bae等[24]根据不同白质病变部位和卒中后不同时间段分析PSD和WMH的关系，发现侧脑室旁白质病变与早发的抑郁症状有关，深部白质信号与迟发的严重抑郁症状有关。Jaroonpipatkul等[25]通过MRI计算WMH体积，发现总的WMH体积与卒中3个月后抑郁症状相关。Liang等[26]入组38例急性脑梗死患者和20例健康对照，运用扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）技术进行白质微结构测量，结果发现PSD组额叶、颞叶、胼胝体膝部平均峰度（mean kurtosis，MK）均下降，提示边缘-皮层-纹状体-苍白球-丘脑环路中白质微结构损伤增加PSD发病风险。另有研究发现，额叶和深部白质病变是PSD发展的危险因素[27-28]。前额叶皮质是情感调控的重要区域[29]。额叶和深部白质病变破坏了扣带回-前额叶皮质-顶叶网络功能连接环路，引起抑郁症状的发生发展。此外额叶皮质损伤导致γ-氨基丁酸能传递缺失，以及中脑-皮质-边缘多巴胺环路功能障碍引起胺类递质合成减少等均可诱导PSD的发生[30]。

2.3 PSD与EPVS EPVS在MRI T1WI和FLAIR呈低信号，在T2WI上表现为沿穿支动脉走行分布的高信号影，与镜像平面平行时呈线性，与镜像平面垂直时则呈点状，边界清晰，无对比剂增强效应和占位效应。EVPS多见于半卵圆中心、基底节及海马区。近期的1项研究入组372例急性LI患者，通过MRI对CSVD各亚型及不同部位进行评估，发现LI、CMBs以及基底节区EPVS与PSD相关。此项研究还发现，血清促甲状腺激素水平与PSD风险呈正相关，分析可能与甲状腺功能减退引起血管功能障碍导致血管阻力增高和动脉硬化有关，由此推测PSD与小血管损伤密切相关[31]。Zhang等[21]研究并未发现EPVS与PSD之间的关系，这可能与研究人群和研究设计不同有关，不过此项研究发现严重的CSVD总负担与PSD高发风险有关，提示累积的血管负担可能是促进PSD发展的重要机制。1项Meta分析研究提示伴有EPVS的患者PSD发生风险增高[7]。1项横断面研究结果表明半卵圆中心EVPS与3个月后PSD的发生有关[32]。既往研究结果显示，EPVS在抑郁的发生机制中有重要作用，推测基底节区和半卵圆中心区的EPVS可能破坏了情绪调节的神经回路（扣带回-皮质环路、皮质-基底节环路），导致抑郁症的发生[33]。此外，EPVS是微血管功能障碍的表现，与机体的炎性反应和氧化应激反应等密切联系，因此也可能诱导PSD的发生[34-35]。

2.4 PSD与CMBs CMBs是脑内微小血管破裂导致的含铁血红素沉积，只在MRI的磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列上表现为边界清楚的圆形或卵圆形的直径2～10 mm的均质性的低信号。CMBs根据部位分为脑叶、深部和幕下。有研究发现，脑叶CMBs是PSD发生的独立预测因子[36]。1项研究纳入257例急性脑梗患者，发现伴有深部和脑干CMBs的患者更可能出现PSD[37]。李芸和樊新颖[38]入组210例急性缺血性脑卒中患者，发现入院时卒中严重程度是PSD的独立危险因素。通过多因素回归分析不同部位CMBs与PSD相关性时发现，深部CMBs是PSD的独立危险因素，推测其机制可能是基底节区出现CMBs后执行功能下降和神经递质传递紊乱，从而影响情绪和认知功能环路的联系。与既往部分研究结果不同的是，此项研究未发现脑叶CMBs与PSD的相关性，分析可能与研究人群、研究方法不同有关，未来仍需更多研究来进一步明确。CMBs发生发展与炎症密切相关，CRP、IL-6和肿瘤坏死因子α等炎性因子通过诱导慢性炎症、损伤血管内皮细胞，导致血-脑脊液屏障被破坏，继而在不稳定的血流动力学影响下，颅内微血管因缺血、缺氧而坏死、损伤，最终导致CMBs的发生[39]。炎性细胞因子能激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致5-HT和NE合成减少，进而促进PSD的发生和发展[3]。此外，炎性反应和血管内皮细胞功能障碍在抑郁症状的发展中有重要作用[40]。

2.5 脑萎缩与PSD 脑萎缩指由各种原因引起脑组织结构体积缩小，重量减轻，影像学表现为脑沟增宽增深，脑回变平，脑室、脑池和蛛网膜下腔扩大。关于脑萎缩与PSD的关系研究较少，有横断面研究发现额叶、颞叶萎缩与老年人抑郁相关[41]。Tang等[42]发现额叶萎缩影响PSD的发生发展，证实了血管病变的不断积累可以预测PSD的发生风险。最新的Meta分析显示，颞叶萎缩与抑郁事件发生密切相关[7]。关于脑萎缩与PSD的关系仍待进一步研究。

2.6 CSVD总体负担与PSD 在临床观察中发现，卒中患者可能同时合并多种不同亚型CSVD，而且各亚型彼此相互关联，为了评估和反映脑小血管病变对大脑的累积损伤程度，Staals等[43]提出了CSVD总体负担评分。1项前瞻性研究入组急性缺血性脑卒中患者301例，完成影像学检查评估CSVD总体负担，于卒中3个月后对患者进行抑郁量表评定，筛选出PSD患者。通过Logistic分析发现，中度CSVD总体负担和重度CSVD总体负担与PSD的发生独立相关，急性缺血性脑卒中CSVD总体负担严重程度与患者3个月后PSD密切相关[44]。

3 小 结

CSVD在PSD发生发展中发挥着重要作用，伴有CSVD及较重CSVD总体负担是卒中患者发生PSD的重要预测因素。目前PSD的治疗方法包括抗抑郁药物治疗、心理治疗和神经调节治疗。中医药、针灸理疗等方法治疗PSD也在临床广泛运用，取得较好的疗效。然而，仍有部分PSD患者经综合治疗后症状无法改善，影响疾病预后。现在越来越多的学者开始关注CSVD在PSD中的作用，关注和预防CSVD，加强对卒中患者进行PSD筛查，可以为PSD的预防、早期诊断和治疗提供帮助，从而提高卒中患者生活质量，促进神经功能恢复，改善预后，减轻家庭和社会负担。未来亟需更多的研究数据来阐明二者间复杂的联系，为临床诊疗提供重要理论的依据。