中医药降低类风湿关节炎患者再发入院的风险

韩琦　刘健　方妍妍　李旭　贺明玉　王帆帆

【摘 要】目的：探討中医药治疗与类风湿关节炎患者再发入院的相关风险。方法：选取安徽中医药大学第一附属医院风湿科2013年1月1日至2022年1月31日诊断为类风湿关节炎的住院患者，均在西医治疗的基础上，根据是否使用中药将患者分为中药组和非中药组，根据年龄将患者分为老年组（≥60岁）和年轻组（< 60岁）。将中药组和非中药组患者的年龄、性别、合并疾病、使用药物按1∶1比例进行倾向评分匹配。对使用的中药和指标改善进行关联规则分析；Kaplan-Meier曲线用于比较用药时间对再发入院的影响；COX回归模型用于比较再发入院的风险因素。结果：随访成功并纳入740例类风湿关节炎患者，其中中药组333例，非中药组407例。经匹配后，每组252例。关联规则结果显示，陈皮-茯苓对补体C3、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G，丹参-茯苓对补体C3、IgA，院内制剂新风胶囊、黄芩清热除痹胶囊对补体C4、hs-CRP、红细胞沉降率的改善有较强的相关性。Kaplan-Meier曲线和COX回归模型均表明，非中药组的再发入院风险高于中药组，老年组（≥60岁）的再发入院风险高于年轻组（< 60岁）。结论：配合中药治疗可能会降低类风湿关节炎患者再发入院的风险，提示中医药可能是类风湿关节炎再发加重的保护因素，中药的使用与低再发率存在长程关系。

【关键词】 类风湿关节炎；队列研究；倾向评分匹配；数据挖掘；中医药；再发入院风险

Reduction of the Risk of Readmission of rheumatoid Arthritis Patients Treated with Chinese Medicine：

A Population-based Data Mining and Retrospective Cohort Study

HAN Qi，LIU Jian，FANG Yan-yan，LI Xu，HE Ming-yu，WANG Fan-fan

【ABSTRACT】Objective：To explore the correlation between Chinese medicine treatment and the risk of readmission of rheumatoid arthritis patients.Methods：The inpatients diagnosed as rheumatoid arthritis by the Rheumatology Department of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from 2013 to 2022 were selected.On the basis of western medicine treatment，the patients were divided into a Chinese medicine group and a non Chinese medicine group according to whether to use Chinese medicine，and the patients were divided into an elderly group（≥60 years old）and a young group（ < 60 years old）according to age.The propensity score matching of the patients in both groups was done by their age，gender，comorbidity，and drug use by a 1∶1 ratio.Association rule analysis was conducted on the improvement of indicators and Chinese medicine used.The Kaplan Meier curve is used to compare the impact of medication duration on readmission.The COX regression model is used to compare the risk factors of readmission.Results：There was a successful follow-up in this study and 740 patients with rheumatoid arthritis were included，333 cases in the Chinese medicine group and 407 cases in the non Chinese medicine group.After matching，there were 252 cases in each group.The results of association rules showed that Chenpi（Pericarpium Citri Reticulatae）-Fuling（Poria）had a strong correlation with the improvement of C3，hs-CRP，IgA and IgG;Danshen（Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae）-Fuling（Poria）had a strong correlation with the improvement of C3 and IgA;and hospital preparations Xinfeng Capsule（XFC），Huangqin Qingre Chubi Capsule（HQC）had a strong correlation with the improvement of C4，hs-CRP and ESR.The KM curve and COX regression model both indicated that the risk of readmission in the non Chinese medicine group was higher than that in the Chinese medicine group，and the risk of readmission in the elderly group（≥60 years old）was higher than that in the young group（ < 60 years old）.Conclusion：Combining Chinese medicine treatment may reduce the risk of readmission of patients with rheumatoid arthritis，indicating that Chinese medicine may be a protective factor for the exacerbation of rheumatoid arthritis recurrence.The use of Chinese medicine has a long-term relationship with low recurrence rates.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;cohort study;propensity score matching;data mining;Chinese medicine;risk of readmission

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、自身免疫性疾病，发病率高、致残率高，严重影响患者生活质量［1］。RA患者约占全球1%的人口［2-3］，致病危险因素包括阳性家族史、既往结合病史等［4］。RA具有病情反复、持续性破坏等特点，导致患者出现关节畸形及功能障碍［5-6］，对日常生活产生较大的影响。RA有致残倾向，对患者的心理产生严重影响，给家庭带来巨大的经济负担［7］。

西医治疗RA以缓解炎症和控制疾病发展为主要目的，常用药物主要有非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素（GC），但是存在一系列不良反应，如NSAIDs会导致胃肠道反应及心血管风险事件的增加［8］，DMARDs可能会诱导免疫缺陷缺点［9］，GC不良反应较多［10］。RA治疗方法将不可避免地导致明显无效和不必要的毒性风险［11］。越来越多的RA患者开始选择中医药方法控制疾病进展。在西医常规治疗基础上联用中药可以缓解RA的临床症状［12］，并且可以有效降低患者复发率［13］。有研究表明，中医药在延缓RA骨侵蚀进程方面疗效显著，具有多功能、多途径、多靶点的优势［14-15］。

本研究立足于数据挖掘和回顾性队列研究，探究使用中药对RA患者再发入院的影响。

1 临床资料

1.1 数据来源 調取安徽中医药大学第一附属医院病历数据系统2013年1月1日至2022年1月31日风湿科住院患者病历资料，并电话随访患者的终点事件发生情况。调取及随访内容包括：①基本信息：性别、年龄、临床信息（包括疾病诊断、诊断代码、在院期间临床指标、处方信息和中药使用情况）、再发入院情况，见表1。②RA相关合并症的发生，包括糖尿病、间质性肺病、骨关节病。③使用药物：中药、中成药和西药的类型。本研究采用倾向评分匹配法对中医治疗RA进行回顾性队列设计，共纳入RA住院患者800例，在随访期间，有60例患者失访。纳入中药组333例，非中药组407例。2组患者将年龄、性别、合并疾病、使用药物、DAS28评分等情况的倾向评分按1∶1的比例进行匹配。最后，纳入中药组252例，非中药组252例。采用关联规则探讨中药的保护性作用。本研究由安徽中医药大学第一附属医院伦理审查委员会批准（伦理审查编号2022MCZQ01）。

1.2 诊断标准 按照2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布的RA诊断标准［16］。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②年龄18～70岁；③患者知情同意并配合随访。

1.4 排除标准 ①伴有严重心脑血管疾病、肝肾功能不全、严重感染或其他恶性疾病者；②孕期或哺乳期妇女；③合并其他免疫系统疾病者；④随访资料不全者。

2 方 法

2.1 分组设计 通过病历调取、电话随访等方式获取患者在院信息和病情。将患者分为中药组和非中药组，中药组指在住院及出院后每年使用中药/中成药天数累积≥60 d，非中药组指诊断为RA后每年使用中药/中成药天数 < 60 d。按年龄进一步分为年轻组（ < 60岁）和老年组（≥60岁）。为提高准确性，对年龄、性别、NSAIDs、GC和DMARDs等基本条件进行倾向评分匹配，以探讨对RA患者再发入院的影响。

2.2 研究变量 调取患者在院期间治疗前后部分实验室指标，并对在院期间使用的中药进行聚类分析，与指标进行关联规则分析。本研究以服用中药为因变量，以性别、年龄、西药为协变量。检索患者住院期间的临床指标，包括类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）等，进行疗效研究。

2.3 终点事件 2013年1月1日至2022年1月31日安徽中医药大学第一附属医院RA住院患者出院后再发入院等终点事件的发生情况。主要对再发入院的事件进行研究匹配，同时兼顾合并症。

2.4 关联规则 使用中药分配1个，未使用中药分配0个；实验室指标的任何改善均被定为1，否则为0。采用SPSS Clementine Client V11.1中的Apriori模块对中草药与实验室指标进行相关性分析。最低支持度为10%，置信度为80%，提升度 > 1。Apriori被用来建立项目之间的关系。以个体药物和指标为变量，具体公式参照文献［17］。

2.5 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。连续变量以平均值、标准差、中位数及第一、第三个四分位数［M（P25，P75）］表示，分类变量以频率和百分比表示。以P < 0.05为差异有统计学意义。中药组和非中药组患者之间的基线分布表示为人口统计学特征。使用COX比例风险模型的假设来估计与非中药组相比，中药组患者再发入院的相对风险（RR）和95%置信区间（95%CI）。Kaplan-Meier生存曲线描述随时间增长的未再发入院的比例。COX比例风险回归模型用于估计RA队列的相对风险（RR）和95%置信区间（95%CI）。在随访期间，确定从诊断RA之日到再发入院之日的事件发生时间。如未再发入院，则对数据进行审查，随访时间至2022年1月31日。

3 结 果

3.1 2组患者治疗前后各项指标比较 2组患者在院期间治疗前后各项指标的变化情况比较，见表2。

3.2 中药使用分析 根据医院使用的药物数据，共使用323种中药11 495次，对使用频次前15位的中药进行分类总结。对2种常用中成药黄芩清热除痹胶囊（HQC）和新风胶囊（XFC）的频次也进行统计。见表3、表4。

3.3 中药与各项指标的关联规则分析 采用关联规则分析中药使用与临床指标改善情况的相关性，结果显示，陈皮-茯苓对临床指标补体C3（C3）、hs-CRP、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG），丹参-茯苓对临床指标C3、IgA，院内制剂XFC、HQC对临床指标补体C4（C4）、hs-CRP、ESR等的改善有较强的相关性。见表5。

3.4 再发入院Kaplan-Meier曲线 采用Kaplan-Meier曲线比较非中药组和中药组、年轻组和老年组再发入院的风险，并探讨长期使用中药和年龄对患者再发入院风险的影响，见图1。相比之下，非中药组的再发入院相对风险高于中药组（P = 0.001），老年组的再发入院相对风险高于年轻组（P = 0.045）。

3.5 COX比例风险模型 采用COX比例风险模型确定再发入院的风险因素，结果显示，与非中药组相比，中药组再发入院相对风险更低（RR = 0.583，95%CI = ［0.425，0.801］，r = -0.539，P = 0.001）。与老年组相比，年轻组再发入院相对风险更低（RR = 0.648，95%CI = ［0.475，0.882］，r = -0.435，P = 0.006）。

4 讨 论

RA是一种自身免疫性疾病，主要表现为关节肿胀、疼痛和滑膜关节破坏，甚则关节畸形导致功能障碍。临床上RA常用的检测指标包括RF、抗CCP抗体、ESR、CRP、补体、免疫球蛋白等。RF是一种由机体免疫系统产生的抗体，主要存在于RA患者的血清和关节液中，通过促进机体的炎症反应，攻击患者自体组织，导致自身组织的免疫性損伤［18-19］。抗CCP抗体是由B淋巴细胞产生的环状聚丝蛋白的多肽片段，在生理状态下，体内的B细胞不会自发产生抗CCP抗体，而当RA患者机体免疫功能遭到破坏，患者外周血、关节液、骨髓中的B淋巴细胞受到刺激，会大量生成抗CCP抗体［20-21］。RF的阳性预测率较高，抗CCP抗体在RA中的敏感性、特异性明显高于其他指标，两者联合检测具有更高的特异性，可以为RA提供准确诊断依据。抗CCP抗体水平对患者疾病活动和预后的判断有预估价值［22］。

中药作为复合型药物，可以通过多成分、多靶点、多途径的方式发挥治疗疾病的作用。通过关联规则发现，中药药对以及中成药的使用与补体、免疫球蛋白以及炎症指标降低相关。说明在中药的干预下，RA相关指标得到改善，疾病进程得到控制。hs-CRP、ESR是炎症特异性指标，两者改善说明体内炎症反应得到控制。补体C3、C4是非特异性免疫中最重要的成分，可以直接反映患者机体内部的特异性免疫情况，免疫球蛋白是人类机体必不可少的免疫抗体，是体液免疫情况最直接的反映指标。补体和免疫球蛋白的改善预示着体内的免疫反应得到有效控制［23］。

本研究为基于倾向评分匹配的回顾性队列研究，探讨RA患者再发入院的影响因素及长期中医治疗对RA患者再发入院的影响，并寻找中药与RA患者临床指标改善的内在关联。关联规则结果显示，陈皮-茯苓，丹参-茯苓药对和XFC、HQC与临床指标改善均有较强的相关性。

本研究结果提示，非中药组比中药组，老年组比年轻组有更高的再发入院风险，这可能与中药的保护作用以及疾病本身特点有关。有研究表明，蒲公英、薏苡仁、茯苓、陈皮等中药可改善RA患者的免疫炎症，并与低终点事件的发生相关［24］。关联规则显示，中药对RA指标降低有积极作用。研究表明，中药可明显改善RA的免疫功能和炎症指标，中药联合处方药的疗效优于单独使用中药［25］。XFC、HQC是院内制剂，本团队前期研究发现，HQC可通过调节PPAR-γ/CD36/MnSOD轴，调节氧化应激和炎症免疫反应，从而改善RA患者的临床症状［26］。XFC可通过调控MK5-AS1，抑制RA炎症反应和促进细胞凋亡，从而治疗RA［27］。XFC和HQC的联合使用可以降低患者免疫炎症指标，从而改善RA患者感受，提高生活质量［28-29］。简而言之，中医治疗RA长期益处可能与改善患者免疫炎症和氧化应激，减轻临床症状，降低再发入院风险有关。

综上所述，中医药可能是RA再发加重的保护因素，中医药的使用与低再发率存在长程关系。

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收稿日期：2023-04-05；修回日期：2023-05-14