巨噬细胞M1/M2型极化在类风湿关节炎中的研究进展

付皖兰　曹云祥　黄传兵　徐昌萍　束开艳

【摘 要】 巨噬细胞分布在类风湿关节炎患者滑膜、滑液、外周血中，在参与类风湿关节炎的炎性细胞中起着关键作用。巨噬细胞极化分为经典激活（M1型）和替代激活（M2型）2种极端状态。M1/M2型比例失衡是類风湿关节炎重要致病机制，在这一因素中多条信号通路参与调控。因此，通过对巨噬细胞来源及表型功能的探知，阐明其在类风湿关节炎炎症组织中的分布特征，剖析类风湿关节炎相关信号通路传导机制，掌握M1/M2表型转换关键时间点，将为类风湿关节炎科研工作和治疗提供新视角。

【关键词】 类风湿关节炎；巨噬细胞极化；经典激活M1型；替代激活M2型；信号通路；研究进展；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种自身免疫性疾病，其主要特征为滑膜组织炎症、软骨和骨质破坏［1］。巨噬细胞作为先天性免疫和细胞免疫参与者，在RA疾病中起重要作用。根据其在不同免疫微环境和细胞因子影响下所表现出的特性，确定了两类不同的巨噬细胞极化状态：经典激活（M1型）巨噬细胞，主要产生促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素（IL）-1等，可造成关节的损伤；替代激活（M2型）巨噬细胞，分泌抗炎细胞因子IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）等，有助于血管生成、组织重塑和修复［2-3］。巨噬细胞M1/M2的不平衡通常与RA病情进展相关；因此，调节M1/M2平衡，有助于控制RA［4］。本文将系统阐述巨噬细胞极化在RA疾病中可能发挥的作用机制。

1 巨噬细胞的来源

巨噬细胞最初是在19世纪后期由ILYA MECHNIKOV通过其吞噬特性确定的［5］。人们普遍认为，巨噬细胞来源于单核细胞。然而，这种观点受到来自细胞追踪、联体共生和遗传追踪等挑战［2，6］。研究证实，巨噬细胞包括由胚胎祖细胞分化而来的组织驻留巨噬细胞和单核细胞来源的巨噬细胞。前者可分为肺泡巨噬细胞、小胶质细胞、朗格汉斯细胞等，具有自我更新的能力［7］。而单核细胞来源的巨噬细胞似乎仅存在于肠道和真皮一些特定组织中［8］，可以作为经典的组织驻留巨噬细胞的补充剂，在炎症的进展中发挥调节作用［9］。我们通过对巨噬细胞起源的探索，为巨噬细胞多样性的理解增加了一个新的方面。

2 巨噬细胞极化分型及其功能

巨噬细胞是多功能细胞，通过清除入侵病原体、癌症和衰老细胞，重塑/修复受损组织，从而保护人体免受感染、损伤、自身免疫疾病或癌症［10］。当针对不同的病原体或其他刺激物时，巨噬细胞在体内外进行调控，分化为不同表型的过程，被称为巨噬细胞极化［11］。目前被分为M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞2种极端子集［12］。

M1型巨噬细胞主要由辅助性T细胞1（Th1）诱导，如脂多糖（LPS）或γ干扰素（IFN-γ），可诱导不同细胞分泌TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-23与趋化因子CXCL1、CXCL3、CXCL5、CXCL8、CXCL9、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5，还可以分泌更低水平的IL-10，并产生诱导型一氧化氮合酶（iNOS）［13］。当细菌感染或炎症影响到组织脏器时，巨噬细胞首先可能表现出M1表型，产生炎性细胞因子和介质，刺激先天免疫细胞，并在早期炎症阶段保护宿主免受病原体定植［14］。

M2型巨噬细胞主要存在于2型辅助性T细胞（Th2）相关环境中，由IL-4、IL-10和IL-13等诱导，产生了IL-10、IL-6、IL-1β、TGF-β、胰岛素样生长因子（IGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、低水平IL-12、低水平TNF-α以及趋化因子CXCL1、CXCL2、CXCL3、CCL18、CCL17、CCL22、CCL24、CCL1、CCL20等［2，9］。基于它们对刺激的反应，M2型巨噬细胞进一步分为M2a、M2b、M2c、M2d 4种子集，它们之间表现出不同的差异性。如M2a由IL-4和IL-13诱导，促进Ⅱ型免疫反应和纤维化；M2b由Toll样受体（TLR）和IL-1R诱导，具有免疫调节、促进肿瘤进展作用；M2c由IL-10、TGF-β和糖皮质激素诱导，具有抗炎作用并启动组织重塑；M2d由TLR和腺苷A2A受体协同诱导，具有促进血管生成作用［10］。M2型巨噬细胞可以通过表达精氨酸1（Arg-1）、细胞因子信号抑制因子（SOCS）、环氧合酶-2（COX-2）、CD206和CD163等发挥抗炎和维持免疫耐受的作用［2］。

3 巨噬细胞在RA患者炎症组织中的分布特征

RA发病机制涉及不同的解剖结构和细胞，其中巨噬细胞起着关键作用［15］。巨噬细胞是RA患者滑膜、滑液、外周血中最丰富的细胞类型之一［16］。掌握RA患者滑膜、滑液以及外周血中巨噬细胞表型分布特征，对于控制RA疾病进展具有积极作用。

滑膜组织是RA患者关节炎症的主要部位，大量学者聚焦于研究RA滑膜巨噬细胞的表型分布及致病作用［1］。研究显示，在RA疾病活动期间，滑膜组织中的巨噬细胞约占细胞含量的30%～40%；巨噬细胞被激活后，可产生炎性细胞因子，导致软骨和骨质破坏［17］。滑膜组织由衬里层和衬里下层2个层构成［16］。CULEMANN等［18］

将滑膜衬里层和衬里下层巨噬细胞分别定义为Cx3cr1+和Cx3cr1-。结果发现，Cx3cr1+衬里子集共同表达Trem2和Vsig4，表现出M2型抑炎作用。Cx3cr1-高表达MHCII、AQP1和Retnla，产生了促炎作用的M1型巨噬细胞，并在滑膜组织中累积。然而，其中一些M2型巨噬细胞标记物（CD163和Mrc1）也在Cx3cr1- Retnla+簇中富集。因此，笔者认为，RA患者的滑膜衬里层表达M2型巨噬细胞，而衬里下层由M1和M2型巨噬细胞联合表达。

单核细胞可分化为巨噬细胞，在血液中蓄积并不断迁移至炎症关节。RA患者中扩增的单核细胞可导致慢性关节炎症和骨破坏。根据细胞表型结构特征，人单核细胞可分为CD14+CD16+和CD14+CD16-单核细胞，而CD14+CD16+单核细胞又可分成非经典（CD14+CD16++）和中间型（CD14++CD16+）单核细胞［19］。研究人员从RA患者的外周血中纯化CD14+单核细胞，并与健康者进行比较，然后评估M1和M2离体和体外极化标志物，结果显示，M1或M2标志物表达差异无统计学意义［20］。由此推测，RA患者外周血似乎是由混合的M1和M2单核细胞亚群组成［21］。于是进行深入研究，发现CD14+单核细胞在急性发作时显示混合M1/M2型，在静止时仅显示M2型。而CD16+单核细胞在发作期或静止期其表面标志物没有改变，被认为与M1标志物的产生相关。另一项研究发现，在RA活动期外周血M1型巨噬细胞不断增多，炎症加剧，病情加重［22］。综上，笔者认为，RA患者外周血巨噬细胞呈现M1和M2混合型；而在RA疾病活动期，M1/M2的平衡将被打破，逐渐倾向于M1型。

发生在RA患者滑液内的病理过程可能引起巨噬细胞活化，导致关节周围破坏［15］。MAF等［23］发现，RA患者的滑液中高表达IL-17，与RA疾病活动参数呈正相关。研究表明，IL-17由IL-23促进Th17细胞的发育产生；活化的巨噬细胞分泌IL-23，表现出M1表型，可诱导Th17细胞的分化和IL-17的产生，使疾病恶化；通过阻断M1巨噬细胞来源的细胞因子，可以实现IL-17的下调，改善RA病情进展［13，24］。FUKUI等［25］发现，RA患者的滑液中存在巨噬细胞亚群不平衡，与OA患者相比，RA患者的M1/M2比率更高。因此，笔者认为，RA患者滑液中以M1型巨噬细胞为主。

4 RA中巨噬细胞极化相关信号通路及其调控作用

研究表明，包括Notch、C-Jun N-末端激酶（JNK）、细胞外信号调节激酶（ERK）、磷脂酰肌醇３激酶/丝氨酸苏氨酸激酶（PI3K/AKT）、核转录因子-κB（NF-κB）和Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）等，多条信号通路均参与调控RA中巨噬细胞极化［26］。

4.1 Notch信号通路 Notch信号通路在巨噬细胞中的作用已被广泛报道。RA的发病机制涉及Notch信号的激活。研究表明，Notch信号在M1型极化中发挥作用，导致TNF-α、iNOS、IL-6等促炎细胞因子的过表达［27］。靶向抑制Notch信号，能改善炎症，并减少相关组织损伤［28］。SUN等［28］使用Hes1-GFP/TNF转基因（TNF-Tg）小鼠研究具有活性Notch信号（GFP+）的细胞在RA中的作用。结果显示，Hes1-GFP/TNF-Tg小鼠滑膜中GFP+细胞的数量显著增加，其中约60%表达为具有M1型巨噬细胞标志的F4/80+巨噬细胞。此外，他们报道一种毒胡萝卜素（THAP）能够有效抑制Notch信号，可减少TNF诱导的M1型极化，促进M2型极化，从而达到治疗RA的效果。

4.2 JNK信号通路 JNK信号通路属于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族［29］。AKHTER等［30］发现，LPS通过TLR4/MyD88信号诱导单核巨噬细胞中的CCL-2，活化JNK，从而激活NF-κB/AP-1转录因子，促进M1型极化。此外，在类风湿关节炎-成纖维样滑膜细胞（RA-FLS）中存在利用JNK通路的MMP-3抑制机制。一旦激活JNK通路，磷酸化的JNK激活核转录因子AP-1，促进MMP-3蛋白的产生，将诱导炎症［31］。研究者通过建立RA滑膜细胞模型，同样证实JNK抑制剂能够有效抑制炎症和关节破坏，其可能是通过促进抗炎细胞因子分泌和M2型极化实现的［31-32］。

4.3 ERK信号通路 ERK信号通路同样属于MAPKs家族成员，目前已发现的亚型，即ERK1～ERK5［33］。研究发现，ERK1/2通路是巨噬细胞表型的关键调控信号通路。在LPS诱导的炎症反应中，ERK1/2通路的激活可促使M1型极化，通过抑制ERK1/2通路的激活可缓解炎症反应［34］。在对RA疾病研究中，这个结论同样成立，如miR-483-3p的过表达可以激活RA-FLSs中的ERK信号通路［35］。使用ERK信号通路抑制剂可逆转IL-33在RA-FLSs中的促炎作用，减弱M1型极化［36］。相反，使用抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPAs）选择性激活ERK1/2，可产生大量M1型炎症细胞因子，导致RA的进展［37］。

4.4 NF-κB信号通路 NF-κB是一种关键的转录因子，参与诸多炎症过程［38］。研究发现，LPS刺激巨噬细胞后，其趋化性和分泌功能均有所提高；阻断TLR4/NF-κB信号通路，可下调促炎细胞因子水平，发挥M2型抑炎作用［39］。此外，一项糖生物学与巨噬细胞极化的作用研究发现，CD147的高n-糖基化形式对M1型极化有直接的影响，并通过激活NF-κB和ERK1/2通路产生促炎作用，而低糖基化将抑制M2向M1表型转变［9，40］。并且有报道称，在RA患者和胶原诱导的关节炎小鼠滑膜组织中高表达B7-H3，表现为M1促炎表型。而B7-H3可能通过NF-κB信号通路增强巨噬细胞调节炎症的能力，参与RA的进展［41］。

4.5 PI3K/AKT信号通路 PI3K/AKT是细胞内重要的信号调节通路，可协调巨噬细胞对不同炎症信号的反应［42］。据报道，PI3K或AKT激酶过表达可抑制巨噬细胞的激活；在TLR激活的细胞中，对PI3K信号的非特异性抑制增强了NF-κB和iNOS的表达，表现为M1型极化［43］。而细胞因子TGF-β、IL-10等通过PI3K/AKT信号通路可诱导M2型极化［44］。PI3K/AKT信号通路参与RA的病理过程［45］。QI等［26］通过动物实验发现，PI3K/AKT信号通路在RA疾病发展阶段被激活，一些导致关节软骨和软骨基质降解的蛋白增加，随后诱导巨噬细胞向M1型极化；进行药物干预后，滑膜组织中M1巨噬细胞明显减少，炎症反应减轻。

4.6 JAK/STAT信号通路 JAKs家族包括JAK1～JAK3和TYK2，STATs家族由STAT1～STAT6组成［46］。研究显示，JAK-STAT在多种炎症因子刺激下激活，影响巨噬细胞的分化和炎症。例如，IFN-γ介导的JAK/STAT1信号通路能够促进M1巨噬细胞分泌促炎因子，STAT1其活性对M1型极化具有促进作用［14］，抑制STAT1可诱导M2型极化［47］。另有研究发现，JAK2-STAT3信号通路的激活，可以抑制促炎细胞因子生成，发挥M2型抑炎作用［48］。在RA疾病过程中，IL-4被证实可以通过JAK/STAT信号通路促进M2型极化，发挥抗炎作用。其作用机制可能是通过抗炎细胞因子IL-4与受体结合，激活JAK，导致STAT6磷酸化，引发M2型极化，从而延缓RA病情进展［49］。

5 M1/M2型极化在RA中的转换

RA的進展包括不同的转换点，在这些转换点上，疾病进程发生了变化。因此，掌握急性炎症如何以及何时发展成为全身性、慢性炎症，对于剖析RA发病机制至关重要。有学者对此展开研究，发现TNF-α、IL-17和IL-6调节了RA疾病进展的不同阶段。TNF-α（1～4周）是急性期的主要细胞因子，IL-17（8～12周）负责过渡阶段，IL-6（ > 12周）维持慢性状态［50-51］。在急性期，滑膜细胞和巨噬细胞的初始炎症和严重增殖导致急性缺氧，有利于过渡期M2型极化，降低M1与M2型巨噬细胞的比例。在慢性炎症状态下，长期缺氧有利于M1型极化，加剧了RA的进展［4］。研究者建立RA小鼠模型进行验证，结果显示，M1/M2巨噬细胞比例在RA初期较高，第4周下降，

第8周逐渐恢复，第12周维持在较高水平，M1/M2极化的切换时间发生在4～8周。M1/M2极化的变化表明炎症由急性状态向慢性状态过渡，这种时间表达模式可影响RA的进展［52］。因此，通过对M1和M2型极化时间点的准确把握进行药物干预，将为RA的治疗开辟新路径。

6 小 结

巨噬细胞是参与RA发病机制的重要细胞，M1/M2型巨噬细胞失衡是RA发病的重要因素［2］。本文首先从巨噬细胞来源、极化分型及其功能进行说明；然后从巨噬细胞在RA患者炎症组织中的分布特征、涉及的信号通路以及M1/M2型极化在RA不同阶段的转换，阐述了RA的发病机制。但是，仍存在许多问题：①巨噬细胞的异质性群体与RA发病机制之间的因果关系。②除了巨噬细胞极化中促炎因子或抗炎因子的释放外，是否还有其他因素影响RA。③巨噬细胞靶向治疗不能专门针对不同的巨噬细胞亚群。今后，我们可以此为切入点进一步研究，制定不同的RA治疗策略，寻找具有高特异性和不良反应小的新靶点。

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收稿日期：2023-03-07；修回日期：2023-04-20