白细胞介素6与椎间盘退行性变关系的研究进展

陈金磊 王爽 王铭川 王昕

摘要：椎间盘退行性变（IDD）是引起腰腿痛的主要疾病之一，严重影响患者的生活质量。近期许多研究发现白细胞介素6（IL-6）在退行性变的椎间盘组织和细胞中高表达，并与IDD的发生发展有着密切的联系。但关于IL-6在IDD中的信号通路和作用还不完全了解。因此，本文就IL-6在IDD中的信号通路及作用的研究进展进行综述，以期对临床工作及后续的科研工作提供帮助。

关键词：白细胞介素6；椎间盘退行性变；炎症反应

中图分类号： R364.5  文献标志码： A  文章编号：1000-503X（2023）01-0134-09

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.14709

Research Progressin the Relationship between Interleukin-6 and Intervertebral Disc Degeneration

CHEN Jinlei1，WANG Shuang2，WANG Mingchuan1，WANG Xin1，3，4

1The First Clinical Medical School of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

2School of Public Health，Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

3Department of Orthopedics，905th Hospital，Naval Medical University，Shanghai 200003，China

4Department of Spine，Changzheng Hospital，Naval Medical University，Shanghai 200003，China

Corresponding author：WANG Xin Tel：17693434483，E-mail：wangxinldyy@126.com

ABSTRACT：Intervertebral disc degeneration （IDD） is one of the main diseases causing low back pain，which seriously affects the quality of life of patients.Recent studies have discovered that interleukin-6 （IL-6） is highly expressed in the tissues and cells of degenerative intervertebral disc and is closely related to the occurrence and development of IDD.However，the signaling pathway and role of IL-6 in IDD remain to be understood.Therefore，this article reviews the recent studies about the signaling pathway and role of IL-6 in IDD，aiming to facilitate the clinical work and subsequent research progress.

Key words：interleukin-6；intervertebral disc degeneration；inflammatory responses

Acta Acad Med Sin，2023，45（1）：134-142

下腰痛（low back pain，LBP）目前是全世界最常见的疾病症状之一，高发于各年龄段，是造成患者残疾的头号原因［1-2］。全世界约80%的人口会在不同的年龄段经受LBP的折磨［3-4］，由椎间盘退行性变（intervertebral disc degeneration，IDD）引起的約占40%［5］。由于LBP患病率极高，病情又迁延不愈，给全球医疗保健系统带来了沉重负担［6］。

椎间盘（intervertebral disc，IVD）是连接两个相邻椎体的纤维软骨组织，由髓核（nucleus pulposus，NP）、纤维环（annular fibrosus，AF）和软骨终板（cartilage endplate，CEP）3部分组成［7］。IVD是人体内最大的无血管结构，NP细胞所需的氧气及营养物质主要通过CEP扩散进入IVD［8］。因此当CEP损伤或退化时，IVD内氧气减少、pH值下降、NP细胞凋亡增加、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）分解增加、对机械应力的承受力降低、炎症介质增加，会促进IDD恶性循环的发生［9］。炎症是IDD中至关重要的一环，也是产生LBP的关键因素之一［10-11］。白细胞介素（interleukin，IL）-6是一种经典的细胞因子，在维持机体内环境稳定、机体免疫反应和炎症等方面发挥着巨大作用。IL-6在大鼠尾椎穿刺模型中高表达，可增强IL-1和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）对IVD稳态的破坏作用［12］。IL-6可以加强NP细胞中前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-13的表达，降低蛋白多糖的合成［13］。此外，有研究证明神经根炎性疼痛可能与IL-6的过表达高度相关［14-15］。IL-6的基因变异与以坐骨神经痛为特征的IVD疾病高度相关［16］。退行性脊髓型颈椎病患者的血清中IL-6水平显著升高，并且其浓度与症状严重程度呈正相关。大鼠IVD中输注IL-6也会出现明显的脊髓病症状［17］。综上所述，IL-6与IDD密切相关，本文总结了IL-6在IDD中的表达模式和作用，并描述了其作为IVD退变生物治疗方法的前沿进展。

IL-6的结构

Weissenbach等［18］于1980年发现IL-6并命名为β2干扰素，在之后的研究中IL-6不断被其他人发现并被先后命名为杂交瘤/浆细胞瘤生长因子、B细胞生长因子、肝细胞刺激因子等，直到这些细胞因子的基因被克隆出来后，才最终被命名为IL-6［19］。人类IL-6的基因位于7号染色体p15-p21，而小鼠的IL-6基因位于5号染色体的近端。人类和小鼠IL-6基因均由5个外显子和4个内含子组成［20］。该基因与粒细胞集落刺激因子基因高度同源，提示这两种基因可能是来源于一种源基因。在IL-6基因-225和-113之间的5边界处，存在类似于人类c-fos基因调控元件的序列，可能包含负责激活IL-6启动子的主要顺式作用元件［21］。1.3kb的IL-6 mRNA被翻译成1个相对分子质量为26 000的由212个氨基酸组成的前体蛋白，因此，以前称为26k蛋白，去除1个由28个氨基酸组成的信号肽后，剩余的184个氨基酸蛋白包含两个糖基化位点，被N-糖基化和O-糖基化后被分泌［22］。

IDD中IL-6的来源及表达模式

IDD中IL-6的来源 IDD病理过程涉及多种细胞，包括IVD固有细胞如NP细胞、AF细胞和CEP细胞，以及退变过程中血管长入、炎症浸润所带来的多种免疫细胞，并且这些细胞都可被多种因素调节，诱导产生和分泌IL-6。NP细胞、AF细胞和CEP细胞已被证明会在IDD中合成和分泌IL-6。IL-6在IVD中的分布也与组织类型有关。与NP细胞相比，受到IL-1β刺激的AF细胞会表达出更高水平的IL-6［23］。研究发现，IL-6及其受体在IDD患者的CEP中高表达，高表达的IL-6会诱导氧化应激并导致CEP细胞铁死亡［24］。虽然IVD是人体内最大的无血管结构，但有研究报道IVD内存在有巨噬细胞，称为常驻巨噬细胞。当IVD髓核突出或IVD受到损伤后会聚集巨噬细胞，而聚集的巨噬细胞会被IL-6等炎性因子极化为M1型巨噬细胞，后者会通过自分泌加强各种炎性介质的分泌，构成IDD的恶性循环［25］。多项研究表明，随着IDD的发展，IVD内会有血管和神经长入，且与IDD严重程度呈正相关。随着血管的长入，IVD内炎症浸润，炎性细胞大量聚集，IL-6表达水平急剧增加，促进炎症微环境恶性循环的同时刺激长入的神经，加剧患者的疼痛症状［26］。

IDD中IL-6的表达模式 研究表明，健康成年人的IVD中IL-6水平较低，而在退变的IVD中IL-6的表达水平明显升高，并且其水平与患者腰痛程度相关［27-28］。IL-6的表达水平也与年龄、IVD退变程度呈正相关［27，29］。此外，有研究还发现IVD中IL-6的表达水平也与腰椎融合术后患者的早期预后密切相关［30］。IL-6基因多态性（rs1800795和rs1800797）与IDD易感性显著相关，IL-6高表达可能是导致IDD的重要危险因素之一［31］。总的来说，IL-6在退变的IVD中高表达，它的过表达可能是IDD的重要致病因素之一，也可能是LBP迁延不愈的原因之一［32］。

IL-6在IDD中的信号传导

诱导IL-6合成与分泌的信号传导 在IDD中，各类刺激信号可通过c-Jun氨基末端蛋白激酶（c-Jun NH2-terminal kinase，JNK）、细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellularregulatedproteinkinases1/2，ERK1/2）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinases，p38MAPK）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和巨噬细胞迁移抑制因子等多条信号通路诱导细胞分泌IL-6。这些信号通路并不是孤立存在的，而是形成了一个复杂的网状调控结构。如内质网应激可以通过两条信号转导通路刺激IVD细胞上调IL-6的表达，一条是通过p38MAPK和CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白（C/EBP-homologous protein，CHOP）传递信息，另一条是通过NF-κB信号通路傳递信息［33］。并且第1条途径中的CHOP蛋白还会负调控NF-κB的激活［34］。M1型巨噬细胞可以同时通过JNK和ERK1/2两条信号通路促进IVD的退变，但研究发现只有阻断JNK通路可以适度地抑制M1型巨噬细胞对IL-6表达的上调，这表明这种调节涉及多个信号通路，是一个复杂的调控网络［35］。

IL-6的胞内信号传导 当IDD中IL-6的水平显著上调后，IL-6可以通过与膜结合受体（IL-6 receptor，IL-6R）和可溶性受体（sIL-6 receptor，sIL-6R）结合的方式进行信号传导。这两条途经分别称是经典信号通路和反式信号传导通路［36］。IL-6与其受体形成复合物后，与信号受体亚基膜糖蛋白130（membrane glycoprotein130，GP130）分子结合，激活胞内JAK/STATs及Ras/MAPK信号通路。值得注意的是，这两种途径在生物学作用上有很大的不同。通过膜结合受体的经典IL-6信号通路主要对细胞起到保护作用，而反式信号通路则主要促进炎症反应的发生发展［37-38］。IL-6R只在特定的细胞类型中表达，如肝细胞、巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞和巨核细胞。而GP130则存在于大部分组织和细胞中，sIL-6R和IL-6结合后则可以作用于大部分细胞和组织。因此，在IDD过程中IL-6可能多通过反式信号通路发挥调控作用。

IL-6在IDD中的作用

促进炎症反应 炎症通常被认为是机体对感染或组织损伤的一种反应。越来越多的证据表明，炎症是导致IDD的关键因素，而IL-6是重要的炎性介质之一。相较健康NP组织，IVD突出伴神经根性疼痛症状患者的NP组织含有更高水平的IL-6、更低水平的Ⅱ型胶原蛋白（collagentypeⅡprotein，ColⅡ）和蛋白多糖；并且其中的IL-6水平可被miR-21所调控，miR-21高表达可增加IL-6的表达，降低细胞自噬能力［39］。另外，IL-6及其下游的JAK/STAT3通路参与了IDD的发病［40］。IL-6激活JAK/STAT3通路，增加了环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和MMP-13的表达水平，从而在不涉及“经典炎性因子”IL-1β或TNF-α的情况下引起IDD。MiR-146a可增强IL-6/STAT3信号通路的表达，促进IDD中炎性细胞因子和分解代谢基因的表达［41］。白藜芦醇是一种在红酒中发现的多酚植物抗炎蛋白，已被证明在各种细胞类型和组织中具有强大的抗炎作用。Wu等［42］的研究成果表明白藜芦醇可以通过阻断IL-6/JAK/STAT3信号通路来抑制人IVD细胞合成部分炎性介质，这提示白藜芦醇在未来有可能成为一种治疗IDD的潜在措施。IL-6通过反式信号通路促进COX-2和PGE2的表达，从而上调巨噬细胞表达MMP-9，该途径可被IL-10所调节［43］。IL-6与sIL-6R结合减少了ColⅡ、蛋白聚糖和蛋白多糖的合成，增加了PGE-2和COX-2 mRNA的表达，更重要的是，IL-6与sIL-6R结合还放大了IL-1β和TNF-α在IDD中的促炎作用。在暴露于IL-1β和TNF-α的细胞中，IL-6+sIL-6R诱导IL-6基因表达，并加倍诱导MMP-3基因的表达；并且还会促进TNF-α对MMP-13的诱导，将TNF-α促进IL-6表达的作用增强4倍，进一步加强IL-1β和TNF-α对PGE-2表达的上调作用［44］，研究结果表明，这3种细胞因子之间存在着正反馈循环，有助于形成持续的局部炎症微环境，并进一步放大IVD内的炎症反应。进一步研究发现间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）及其分泌体可以部分遏制这一正反馈循环，通过抑制IL-1诱导AF细胞合成分泌IL-6，减少AF中胶原蛋白的分解并由此维持AF的机械强度［45］。综上所述，尽管IL-6不如IL-1β和TNF-α经典，但其在促进IDD炎症反应方面也具有很大的作用。

促进ECM分解 ECM的主要成分是Col Ⅱ和蛋白多糖。在健康的IVD中，由于生长因子和分解代谢因子的复杂调节，ECM的合成和分解处于平衡状态。当ECM的分解大于合成时，IDD就会发生。MMP和Ⅰ型白小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（a disintegrin and metallo-proteinase with thrombospondin motif，ADAMTS）是分解ECM成分的主要酶类。有大量证据表明，MMP和ADAMTS的许多成员在退化的IVD组织和细胞中高度表达，这些酶深入参与了ECM的分解和IDD的发生发展［46］。MMP和ADAMTS的失活或敲除对促进ECM修复和缓解IDD的发展有很大帮助。

越来越多的证据表明，IL-6可以刺激IVD细胞产生MMP和ADAMTS，抑制Col Ⅱ及蛋白多糖的表达，使ECM合成与分解的平衡被打破，促进IDD发展。IL-6可以通过反式信号通路抑制NP细胞产生Col Ⅱ及蛋白多糖，诱导NP细胞分泌MMP-2、MMP-13、COX-2和PGE2，加速ECM的分解，放大IL-1和TNF-α促进ECM分解的作用［44］。与此同时，有研究表明IL-6可以通过JAK/STAT3信号通路诱导AF细胞合成和分泌COX-2和MMP-13，促进基质的分解代谢［40］。IL-6还可以上调miR-625-5p的表达水平，而miR-625-5p可以特异性与ColⅠ基因的几个位点结合，抑制其转录，导致ColⅠ表达水平下降［47］。miR-98失调也可以通过靶向IL-6/STAT3信号通路促进ECM分解［48］。研究证实，IL-6可通过Src蛋白酪氨酸激酶磷酸化Yes相关蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP1）的酪氨酸，激活并上调YAP1的表达。YAP1过表达会激活Wnt/β-连环蛋白信号通路，使IVD细胞显著下调Sox-9、ColⅡ和蛋白多糖的表达，同时增加MMP-13的表达，加速ECM的分解［49］。IL-6还会抑制CEP细胞的基质合成作用，促进IDD［50］。

诱导分化，促进巨噬细胞浸润 研究表明，IVD组织和巨噬细胞之间的相互作用是上调IL-6所必需的。单独变性IVD或单独巨噬细胞仅产生少量的PGE2和IL-6，然而，当两者共培养时，所产生的PGE2和IL-6会显著上升［51］。为此研究人员设计实验发现IL-6可以通过反式信号通路诱导单核细胞分化为M1型巨噬细胞，并趋化其浸润IVD组织，而后巨噬细胞会通过自分泌上调IL-6的表达，并通过p38MAPK通路传递信号，刺激NP和AF细胞产生更多的IL-6，构成恶性循环。p38 MAPK抑制剂在炎症反应过程中有效地抑制了IL-6的表达，并且JNK和ERK1/2抑制剂也可以阻断巨噬细胞与IVD细胞之间的部分相互作用，抑制了一部分炎性细胞因子的产生［52］。因此，对这些信号的选择性阻断可作为症状性IVD变性的治疗方法。由以上发现可以推断，IL-6可以诱导分化以及趋化巨噬细胞，促进巨噬细胞浸润IVD。

致敏痛觉感受神经元 疼痛是IDD患者最主要和最常见的症状，往往也是最先发生的症状。炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6已被证明可使伤害性神经元对热刺激敏感并诱导热痛觉过敏。血清中IL-6水平与神经根疼痛患者的恢复情况呈负相关，血清中IL-6的水平越高，患者的预后也就越差［53］。血清中IL-6的水平还与IVD源性LBP改良日本骨科学会（Japanese Orthopaedic Association，JOA）评分呈负相关，血清中IL-6的水平越高，患者的JOA评分也就越低［54］。皮尔逊积差相关分析显示，IVD组织中趋化因子（C-C基元）受体6［chemokine（C-Cmotif）receptor 6，CCR6］和IL-6的表达水平与全血样本中CCR6和IL-6的表达水平呈正相关。全血中IL-6和CCR6 mRNA表达水平与患者当前疼痛、最大疼痛和平均疼痛显著相关［55］。IDD患者的腰痛ODI评分（The Oswestry Disability Index，ODI）和视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）也与IVD组织中IL-6的表达水平呈正相关［56］。由以上结果可知，IL-6表达水平与IVD源性疼痛密切相关。

既往研究已证实在损伤小鼠模型中IL-6和IL-6R的表達显著增加；IL-6和IL-6R在受损IVD中的表达主要位于AF和CEP，并且在IVD内注射IL-6抑制剂可以抑制背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）神经元中降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）的表达。这些结果表明IL-6和IL-6R的表达水平对IVD损伤有反应，抑制IL-6/IL-6R信号通路可能会有效抑制因IDD而产生的LBP［57］。在DRG中局部应用IL-6可以促进TNF-α表达，并会诱导DRG神经元细胞凋亡［58］。IL-6与其受体结合，激活反式信号通路JAK/STATs及Ras/MAPK，诱导DRG神经元释放CGRP，产生神经性疼痛［59］。但IL-6、TNF-α和IL-1β信号通路的联合激活才是IDD中诱导神经元活动升高的主要原因。这些多重信号通路是IVD源性疼痛的潜在机制，表明成功治疗IVD源性疼痛需要靶向抑制多种炎症信号通路，而不是寄希望于抑制单因子信号通路［60］。

加重氧化应激，诱导细胞铁死亡 氧化应激被定义为促氧化剂-抗氧化剂平衡紊乱，导致氧化加剧，从而对机体造成潜在损害。在氧化应激下，IVD细胞对自噬和凋亡的反应显著增加，导致ECM分解和IDD进展加剧。并且氧化应激还会促进炎性基因的表达，进一步加剧IDD的进展［61］。因此，与前述因素类似，氧化应激也是导致IDD的重要因素。人类临床试验和动物模型研究表明，细胞死亡，特别是凋亡和自噬也是导致IDD的主要原因之一，凋亡和自噬可被多种因素引起［62］。铁死亡是一种新型的细胞程序性死亡，它依赖于铁，不同于细胞凋亡、坏死和自噬，从机制上讲，富含在细胞膜上的不饱和脂肪酸在二价铁和/或加氧酶的作用下被催化，经历脂质体过氧化，从而导致细胞死亡，称为细胞铁死亡。

研究发现，IL-6及其受体在IDD患者的CEP组织中高表达。用IL-6梯度处理原代CEP细胞24 h后，细胞存活率结果显示，50 ng/ml和100 ng/ml的IL-6均可使CEP细胞数量显著减少；同时，细胞内脂质过氧化的标志物丙二醛、活性氧以及亚铁含量都显著增加。这些结果表明，炎症因子IL-6可以诱导氧化应激并中断CEP细胞中的铁稳态，并且这一过程是通过IL-6/miR-10a-5p/IL-6R軸完成的，IL-6会抑制miR-10a-5p的表达，导致IL-6R表达上调，从而激活细胞内信号通路，诱导氧化应激和CEP细胞铁死亡，而miR-10a-5p过表达会抑制IL-6R的表达，这在未来可能是一种潜在的治疗方式［24］。

介导髓核细胞衰老 在健康的IVD中，维持IVD细胞的正常活力对保持IVD的生理特性至关重要。然而，随着衰老和退行性变的发展，IVD细胞逐渐衰老或提前衰老。有报道称，与健康对照组相比，大鼠退行性变的IVD组织中的TNF-α会通过磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/丝氨酸苏氨酸激酶（phospho-serine/threonine protein kinase，Akt）信号通路促进大鼠NP细胞过早衰老［63］。而PI3K/Akt信号通路是NF-κB通路的主要上游通路之一，可促进NF-κB磷酸化，诱导NP细胞分泌IL-6等炎性细胞因子［64］。由此可以推断，IL-6与IVD细胞的衰老有很大的联系。衰老细胞的积累不仅会降低IVD的自我更新能力，还会产生更多的炎性细胞因子和基质降解酶，使IVD微环境持续恶化。因此，细胞衰老也是发生IDD的重要因素之一。

细胞衰老分为3种类型：复制性衰老、癌基因诱导的衰老和应激性衰老［65］。已有许多研究证实IL-6可以通过STAT3信号传导通路诱导人成纤维细胞和肝星状细胞衰老，但直到近些年才有文章报道IL-6可能与IVD细胞衰老有关［66］。该文章表明，由TNF-α处理的衰老NP细胞旁分泌IL-6，IL-6通过信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription3，STAT3）信号传导通路促进邻近健康NP细胞衰老。全反式维甲酸，一种IL-6抑制剂，可以减少IL-6的分泌，并降低衰老细胞对健康NP细胞的旁分泌作用。降低磷酸化STAT3的表达与抑制IL-6分泌并不能完全恢复NP细胞中COL IIa1基因的表达，但重要的是，抑制它们的表达似乎可以使衰老的细胞发生凋亡和死亡，避免衰老细胞的积累。同时有研究发现，IL-6受体在CEP细胞中的表达随细胞的衰老而显著增加，IL-6诱导的STAT3信号传导随之增加，从而促进健康NP细胞衰老，构成恶性循环。这种恶性循环可能是由于与年龄相关的保护性转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号传导丢失，从而导致TGF-β对IL-6R的抑制作用消失而造成的［67］。

靶向IL-6治疗IDD的潜力

抑制IL-6相关信号通路 鉴于IL-6是IDD的关键因素，使用IL-6抑制剂可能是一种治疗IDD的有效方法。托珠单抗是一种IL-6R抗体。在一项前瞻性多中心试验中发现，IVD内注射托珠单抗治疗IVD源性疼痛短期效果良好，可短期镇痛，患者耐受性好，且不易诱发急性炎症反应［68］。但该种疗法对IDD患者的长期影响仍需进一步证实。有研究表明，达沙替尼和槲皮素药物组合可以防止小鼠IDD随年龄增长而进展，并减少被称为衰老相关分泌表型的分解代谢因子的产生，如IL-6和MMP13［69］。研究证实姜黄醇可以通过抑制PI3K/Akt/NF-κB信号通路来抑制NP组织中IL-1β、IL-6和TNF-α的产生［70］。高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein 1，HMGB1）以静息状态存在于大多数细胞的细胞核里，当细胞受到刺激，衰老或死亡时会以激活形态从细胞中释放。HMGB1可以被脂多糖激活释放，与toll样受体4结合，激活Myd88/NF-κB信号通路，诱导IL-6的表达［71］。M1型巨噬细胞不但自身可以分泌IL-6，还可以通过旁分泌、自分泌和内分泌的方式影响NP细胞和AF细胞，上调IL-6的表达。但目前有研究表示，木兰花碱可以抑制HMGB1/MyD88/NF-κB信号通路并灭活NLRP3炎症小体，减少M1型巨噬细胞所介导的NP细胞损伤，并大幅度减少IL-6的表达［72］。JAK/STAT3信号传导通路是IL-6最经典的下游信号通路之一。IL-6激活JAK/STAT3信号通路后会上调COX-2和MMP-13的表达。更为重要的是JAK/STAT3信号通路可与某些诱导IL-6表达的下游信号通路相串联，通过正反馈回路频繁且显著地促进IL-6自分泌。目前有研究发现，白藜芦醇可以抑制JAK/STAT3信号传导通路的激活，从而抑制IL-6所诱导的COX-2和MMP-13的表达，并破坏上述的正反馈回路，显著地抑制IL-6的表达［42］。同时，有研究也发现山莨菪碱可以通过调节JAK/STAT3通路来抑制IL-6在IVD中诱导细胞衰老和凋亡、上调β-半乳糖苷酶和端粒酶活性以及促进ECM分解的作用［73］。脉冲电磁场可以通过调节p38-MAPK和NF-κB信号通路来抑制牛IVD细胞中IL-6的表达［74］，未来也许是治疗IDD的一种潜在治疗措施。

基因治疗 最近一项循证医学研究发现IL-6基因中rs1800795和rs1800797的G等位基因与IDD显著相关。与正常IVD相比，退变IVD中IL-6蛋白和mRNA表达水平显著增加。由此他们得出结论，IL-6基因多态性（rs1800795和rs1800797）与IDD易感性显著相关。IL-6的高表达可能是导致IDD的重要危险因素［31］。因此，针对IL-6基因的基因疗法十分重要并具有十分广阔的前景。MicroRNAs（miRNAs）是一类内源性表达的小片段非编码RNA，可通过靶向mRNA进行翻译抑制和/或切割来调节基因表达，是目前基因治疗的热门领域。前文已提到IL-6可以通过IL-6/miR-10a-5p/IL-6R轴促进氧化应激并诱导CEP细胞铁死亡，其中miR-10a-5p起着关键性的作用。miR-10a-5p的过表达会抑制IL-6R的上调，从而阻断IL-6/miR-10a-5p/IL-6R轴。因此miR-10a-5p似乎对IL-6诱导的氧化应激以及细胞死亡具有保护作用［24］。miR-27a和miR-148a可以通过调节p38/MAPK信号通路抑制IVD细胞释放IL-6［74-75］。IL-6/STAT3信号通路可以通过miR-146a的表达介导调节IDD。用miR-146a抑制剂处理IVD组织会抑制ECM的分解并促进部分炎性细胞因子和基质酶的合成［41］。

小  结

IDD是引起腰腿痛的主要疾病之一，严重影响患者的生活质量。IL-6作为IDD中的主要促炎介质之一，在退行性变的IVD组织和细胞中高表达，通过促进炎症反应、基质降解、氧化应激和细胞衰老等途径加速IVD退变的发展。尽管抑制IL-6及其相关信号通路已经在促进ECM修复和缓解IVD退变方面显示出了有效性和相當大的治疗潜力，但仍面临着各种挑战。炎症反应的调节在IVD稳态中发挥着重要作用。因此，以IL-6为中心的IDD治疗方法应着眼于恢复IVD内炎症的稳态，而不是完全抑制IL-6相关的炎症，从而使内源性修复机制发挥作用。同时，IDD是一个复杂的病理过程，调控机制也是一个复杂的网状调控。而IL-6也只是IDD炎症中的一部分。因此，IL-6抑制剂联合其他抗IDD药物治疗IDD可能比单一药物更有效。研究已经证明，抑制IL-6胞内信号通路会缓解IDD患者的腰痛症状，但因为IVD是个无血管结构，药物的递送是个亟待解决的难题。目前已有各类纳米支架和水凝胶解决药物递送问题，但距离实际应用仍有不小的距离。因此，以后研究的重点将是进一步研究各类细胞因子的信号通路及相互之间的联系，力求恢复椎间盘的稳态，并进一步研究药物递送方法，在减少IVD损伤的前提下力求持久、稳定的输送药物至IVD内部。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-11-22）