哮喘性别差异的生物学机制研究进展

张滢玉 王雪玲 尹磊淼

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院神经生物研究室 上海 200437）

哮喘是一种常见的慢性呼吸系统疾病，发病受性别、遗传等多种因素影响［1］。近年来，研究发现哮喘存在明显的性别差异［2］。在患病率方面，总体上女性患病率比男性高20%（63%vs.43%）［3］；在发病症状上，女性哮喘症状发作比男性更频繁，如哮喘女性患者日间气促发作比例比男性多9%（41%vs.32%）［4］；并发症方面，女性哮喘患者失眠比例比男性多9%（57%vs.48%），并且更可能并发鼻窦炎（44%vs.29%）［5］。

然而造成上述哮喘性别差异的生物学机制尚不明确［6］。本文通过划分不同年龄阶段，系统整理了哮喘在不同年龄阶段患病率等方面的性别差异（图1），并探讨遗传基因、性激素水平变化、免疫反应等引起哮喘性别差异的相关机制。上述对哮喘性别差异潜在机制的研究有助于开发与激素相关的性别特异性疗法，以期为以性别为导向的哮喘治疗提供更多选择。

图1 不同年龄阶段哮喘患病率的性别差异模式图Fig 1 Patterns of gender differences in asthma prevalence among different age levels

儿童时期哮喘的性别差异始于儿童早期［7］。2011年美国疾病控制与预防中心数据显示，儿童时期男孩哮喘患病率比女孩高4.4%（11.9%vs.7.5%）［8］。一项研究招募了3 308名儿童，通过随访和问卷收集从出生到8岁的哮喘数据，发现8岁男孩哮喘患病率明显高于女孩（36.4%vs.24.0%）［9］。另一项研究实验人群为1 051名儿童，通过从3～11岁的随访中进行过敏原特异性血清IgE测定和皮肤点刺试验，发现在对螨虫、猫毛和狗毛等过敏原的定量致敏后，男孩在3岁和5岁时患哮喘的可能性明显高于女孩［10］。以2015年中国医疗保险研究会数据库中0～14岁的儿童哮喘患者的抽样数据为例，对3岁以下儿童、学龄前儿童（3～6岁）和学龄儿童（7～14岁）等不同年龄组哮喘儿童数据进行横断面研究，发现3岁以下男孩患病人数是女孩的2.2倍，3～6岁男孩患病人数为女孩的1.6倍，7～14岁男孩哮喘患病人数是女孩的1.8倍［11］。

儿童时期哮喘性别差异主要受遗传基因的影响［12］。IL-9R在过敏性疾病中起作用且可能与性别相关［13］。对患有哮喘的儿童及对照组IL-9R进行单核基因多态性分析，发现GAGC单倍型对男孩接触吸入性过敏原时的喘息有明显的保护作用（OR=0.58，95%CI：0.42～0.80），可以减少男孩喘息发生，对女孩则没有［14］。除了单核苷酸多态性的影响，Th2通路基因DNA甲基化和单核苷酸多态性相互作用影响哮喘易感风险［15］。一项10～18岁儿童新发哮喘与相关胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸（CpG）位点DNA甲基化（DNAm）变化的研究发现，10～18岁新发哮喘与相关CpG位点DNAm变化有关且与性别之间的交互项系数均为正，13个CpG位点的DNAm变化显示与性别差异和哮喘发病显著相关。进一步对外周血样本中哮喘相关DNA甲基化进行分析，按性别分层后，发现DNA甲基化对10～18岁女孩和男孩的哮喘风险影响相反。例如，在CpG位点cg03269757，DNAm增加女孩哮喘新发风险（OR=3.04，95%CI：1.93～6.83），但降低男孩哮喘新发风险（log-OR=-1.34，95%CI：1.93～6.83）［16］。此外，研究发现DNA甲基化会减弱染色体17q12-q21等位基因在哮喘中的遗传效应，并在透明带结合蛋白2基因启动子甲基化降低的群体（儿童和男性）中发现了显著的遗传相关性，表明DNA甲基化可能是在遗传关联研究中哮喘受性别和年龄影响的潜在分子机制［17］。

此外，免疫反应的差异、肺部组织结构等也会影响儿童时期哮喘的性别差异［18］。例如1岁时男孩总IgE水平是女孩的1.3倍，3岁时男孩总IgE水平升高为女孩的1.7倍［19］。由于肺组织生理发育差异，儿童时期女孩大气道的生长速度快于实质组织，而男孩大气道的生长速度慢于实质组织的生长速度，导致男孩气道相比于女孩狭窄，更容易引发哮喘［20］。

青春期在青春期，男性哮喘的患病率下降，女性哮喘的患病率上升［21］。一项追踪10～20岁德国哮喘患者纵向对照调查的数据显示，10岁前未患哮喘但20岁时被诊断为哮喘的女性是男性的2倍（6.4%vs.3.3%）［22］。在青春期，哮喘发生了“性别转换”，女性的哮喘患病率逐渐反超男性［23］。从青春期开始，性激素参与调节免疫反应，是导致免疫疾病因性别差异而出现不同发病风险的重要因素之一，哮喘发病中的性别转换与性激素水平变化相关［24］。激素状态的变化影响气道大小、炎症反应以及平滑肌功能［25］。

研究表明青春期哮喘症状的严重程度与血浆雄激素的浓度有关［26］。雄激素在男性青春期上升，能通过发挥抗炎作用和促进支气管扩张，从而缓解哮喘症状［27］。睾酮作为主要的男性性类固醇，能增强沙丁胺醇引起的松弛反应，诱导前列腺素E2的生成，从而参与支气管平滑肌松弛，减轻气道炎症反应［28］。另一种雄激素脱氢表雄酮，能够抑制上皮间质转化，有助于阻止哮喘气道重塑等病理变化，降低气道高反应性，进而减轻哮喘严重程度，已成为哮喘的潜在治疗方法［28］。研究发现血清睾酮与男女哮喘患病率呈非线性负相关关系，血清睾酮每增加25 ng/mL，哮喘患病可能性降低3%，而男性平均睾酮水平较高（347 ng/dLvs.23 ng/dL），这在一定程度上可以解释青春期后哮喘发病的性别转换［29-30］。

女性在月经周期经前期或月经期因雌激素水平变化出现更严重哮喘症状，导致哮喘女性急诊和住院比例增多、总IgE增高、痰嗜酸性粒细胞增多等［31-33］（表1），高达30%～40%的女性哮喘患者受此影响［34］。一项对44例女性哮喘患者哮喘死亡风险的调查显示，25%女性哮喘患者在围月经期死亡风险增高［35］。27%女性在经期前后因哮喘加重而到急诊就诊，96%女性在经期出现呼吸困难程度加重，43%女性出现胸闷，39%女性出现咳痰［36］，且患有哮喘的女性出现月经不调的可能性比未患哮喘女性高1.54倍［37］。机制方面，性激素对Th2淋巴细胞、气道平滑肌细胞及相应受体有影响。如高雌激素水平会使得女性免疫系统向Th2免疫反应迁移，引起哮喘发病［38］。血浆孕酮水平下降，导致其松弛气道平滑肌功能也随之下降［33］。此外，气道平滑肌细胞表面β2肾上腺素受体功能也随性激素水平而发生变化，在哮喘女性经前恶化中发挥作用［39］。

表1 女性围月经期哮喘危险因素Tab 1 Risk factors for premenstrual asthma in females

妊娠期激素水平的波动会引起女性哮喘严重程度及并发症增加，妊娠期女性哮喘患病率为6%～13%，约有2%～20%的女性在妊娠期间哮喘加重［40］。在一项使用美国全国社区医院住院患者数据库调查显示，哮喘女性妊娠期并发慢性高血压比非哮喘女性多1.88%（3.18%vs.1.30%），并发糖尿病和甲状腺疾病分别多1.09%（2.10%vs.1.01%）和1.82%（3.88%vs.2.06%），肺栓塞发生风险比非哮喘女性高近6倍（0.19%vs.0.03%）［41］。为了进一步研究女性性激素在哮喘发病机制中的作用，通过建立小鼠过敏性气道炎症和气道高反应性模型进行不同方案实验，观察到受雌二醇水平变化等因素影响而发挥促炎作用或抗炎作用，调节肺部过敏性炎症反应［42］。这种双向潜在作用一定程度上可以解释经期、妊娠期哮喘进程和症状等方面的差异，然而雌激素调节气道过敏反应的确切机制仍需进一步研究。

成年时期女性在成年后表现出更严重的哮喘症状，重度哮喘患者是男性的1.7倍（63%vs.37%）［43］。根据2011年美国疾病控制与预防中心数据，这一时期女性的哮喘患病率比男性高（9.6%vs.6.3%）［8］，且一直增加，直至绝经期才开始明显下降［44］。女性因哮喘到急诊就诊的比例更高（19.8%vs.13.1%）［45］，因急性重症哮喘而进入重症监护室的情况是男性的2倍（66.8%vs.33.2%）［46］。以拉丁美洲5个国家哮喘患者在一年内哮喘发作最严重月份的呼吸道症状人数统计为例，按性别分列后发现，成年时期随年龄增加女性出现哮喘症状（如日间气促、呼吸困难、胸闷）比男性多，如18～40岁女性出现呼吸困难的人数是男性的1.4倍（33.5%vs.24.8%）［4］。患哮喘并发症的女性多于男性（72.8%vs.65.3%），其中神经系统疾病、血液疾病和肌肉骨骼疾病与性别（女性）的相关性最强，心理疾病如抑郁（5.7%vs.2.9%）和焦虑（6.0%vs.3.2%）女性患病率更高［47-48］。65岁以上老年女性比男性哮喘患病率高（67.2%vs.32.8%），老年男性哮喘患病几率比女性低44%［49］。80岁以上男女哮喘患者的发病率相近，老年男性和老年女性之间因哮喘住院治疗的性别差异减小［50］。

性激素仍然是影响哮喘患病率的重要因素，成年后哮喘患病率受外源性性激素影响增加［51］。一项基于韩国国家健康和营养检查数据调查韩国女性使用外源性激素与哮喘关系的研究发现，绝经后采用激素替代疗法的女性哮喘患病率有所增加（3.0%vs.4.4%）［52］。激素替代疗法主要分为单一雌激素疗法、单一孕酮疗法以及孕酮和雌激素联合疗法。一项来自丹麦关于激素替代疗法与哮喘病程发展关系的研究显示，使用激素替代疗法后哮喘患病率增加10.2%（34.4%vs.24.2%）［53］。

除性激素的影响外，神经调节等其他因素也是影响哮喘免疫应答的重要因素。呼吸道中存在丰富的神经肽网，气道炎症和神经机制的相互作用引起哮喘发作［54］。女性在更年期前会出现内分泌紊乱，胆碱能和肾上腺能神经调节系统失衡，呼吸道上皮细胞的迷走神经亢进，引起支气管平滑肌收缩，导致气道呈高反应性状态［55］。此外，吸烟和肥胖也是影响男女哮喘发病的两个关键因素，吸烟已被证实是哮喘的危险因素之一，肥胖被定性为是哮喘的一种促炎状态［56］。

结语哮喘作为一种高遗传性和异质性的疾病，受到遗传基因和环境等多种因素的影响，多种因素相互作用导致男女哮喘患者在不同年龄阶段患病率、发病症状、并发症等出现性别差异［57］。本文以划分年龄阶段方式，归类叙述哮喘性别差异及相关机制，以期为开发与激素状态相关的性别特异性疗法提供相关参考。

随着时代发展，人们对于此类影响生活质量的慢性疾病的治疗需求日渐迫切。未来可以通过建立哮喘-性别的动物模型等方法，对基因型、单倍型和不同基因变体进行研究，为哮喘性别差异及特异性诊断标志物和潜在的干预靶点提供新的见解［58］。对相关机制的理解也有助于以性别为导向改善男性和女性哮喘的治疗选择，从而完善哮喘的预防、诊断和治疗策略，为个性化哮喘管理提供新的方向。

作者贡献声明张滢玉，王雪玲 文献回顾，论文构思和修订，制作图表。尹磊淼 论文构思、审校和修订。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。