猴痘流行与临床新特征

王天姿 田洪青

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院),山东省皮肤病性病防治研究所,山东济南,250022

猴痘是由猴痘病毒(monkeypox virus, MPXV)感染引起的人畜共患病,自1970年报告了第一例患者以来,猴痘主要在非洲地区流行,其传播途径主要是接触感染动物及有限的人际传播[1]。自2022年5月,猴痘开始了全球范围的大流行。2023年6月,我国多个省份先后报告多例猴痘病例[2],2023年7月1日至31日,内地新增报告491例猴痘确诊病例,并显示出本土蔓延趋势[3]。此次猴痘所表现出的皮肤症状与以往有显著差异,其不典型临床表现增加了皮肤科医师的诊断困难。本文就当前猴痘疫情中的新的临床表现及特征作一详细综述。

1 流行病学特征

基因组学研究将MPXV分为中非分支(又称分支I)和西非分支(又称分支II)。中非分支的传染性和致病性更强,死亡率高达11%。西非分支的毒力更低,死亡率约为3.6%[4]。其中由西非分支进化而来的B.1谱系导致了此次猴痘疫情的全球爆发,病毒在进化过程中对人的适应性增强,表现出更强的传播能力和更低的致病性,死亡率仅为0.17%[5,6]。

既往流行过程中的猴痘表现出人畜共患病的传播特点,大多数病例有动物接触史,少数人际传播发生在家庭内、医护人员或国际旅行者当中[1]。从接触传染源到出现症状大约经过13天。在患病人群中,男性略多于女性,儿童占大多数[7]。

在本次疫情中,人际传播,尤其是男男同性性行为成为主要传播途径。2023年7月,中国内地新增报告的猴痘患者均为男性,96.3%病例明确为男男性行为者(men who have sex with men, MSM)[3],与国外报道的数据类似,提示本轮猴痘疫情的性传播疾病倾向[6]。最常见发病年龄分布在30～39岁,中位发病年龄约38岁[8,9]。本轮猴痘的潜伏期较前明显缩短,约为7天[10,11],可能和男男性行为促使病毒更快入血有关。值得一提的是,相当比例的患者合并有性传播疾病(STI),约37.7～41.1%的患者HIV阳性[8,12],约29%的患者合并有淋病、梅毒等其他STI[10,11]。

2 临床表现

2.1 经典猴痘 经典猴痘表现出类似其近亲天花的轻型症状,通常是自限性的。在经过5～21天的潜伏期后,会出现发热、头痛、乏力、淋巴结肿大等非特异性的前驱症状,发热期间体温波动在38.5～40.5℃,约1～3天后出现皮疹[7]。皮疹通常由头面部开始,逐渐向躯干、四肢蔓延,最后累及掌跖部位,呈离心性分布,数量可由数个到数千个不等。典型皮损依次经过斑疹、丘疹、水疱、脓疱阶段,最后干燥结痂脱落,通常患者身上的皮疹处于同一阶段,同步进展。病程持续2～4周,皮损愈合后常遗留萎缩性瘢痕[1,13]。

2.2 当前流行的猴痘 当前疫情中,皮疹仍为猴痘的最显著表现,但随着病毒的进化和传播途径的改变,本次疫情表现出与以往不同的临床特征(表1),皮肤表现的异质性更大。约38.5%～53%患者中,皮疹是首发症状,前驱症状中的发热、头痛等表现可出现在发疹前、发疹后,部分患者只有皮肤表现,总体上临床症状较轻[14-17]。

表1 既往与当前猴痘的特征对比

2.2.1 皮肤表现 始发皮疹通常表现为接种部位的假性脓疱,最常首发于生殖器、肛周及面部,发生部位和性行为模式有关[16,18]。肉眼可见边界清楚、火山口状边缘隆起的灰白色实性斑块,看似脓疱,但无液体内容物,其中央坏死形成溃疡凹陷,伴斑块周围红斑和水肿,皮损可相互融合,常伴疼痛,并可有局部淋巴结肿大和局部组织水肿。皮肤镜可见表皮增生形成的白色晕状无结构区,中央褐色溃疡或痂皮,周围水肿红斑[19]。组织病理学表现与猴痘的典型脓疱相符[18,20]:皮损中央表皮坏死,坏死周围表皮不规则增厚,中性粒细胞为主的炎细胞大量渗出,伴核尘,角质形成细胞气球样变、网状变性,有时可见细胞内多个核或核增大,在脓疱和假性脓疱皮损中常可见到特征性的嗜酸性胞质内包涵体(Guarnieri型包涵体)。真皮见淋巴细胞和组织细胞、中性粒细胞在皮肤附属器和血管周围呈苔藓样或弥漫性浸润,炎细胞浸润通常较深,可有真皮浅层至全层血管内皮细胞肿胀甚至坏死出血。

既往猴痘典型皮损的远隔部位发疹常在假性脓疱出现之后,皮疹常失去其特征性的演变过程,可以跳过其中某个或某几个皮疹形态,约半数患者的皮疹进展不同步,在同一个患者身上能够看到多种不同形态的皮疹。大多数患者皮损数在10个以内,约11%的患者仅有单个皮疹,约1/3的患者仅始发部位出现皮疹,泛发全身者罕见[15,17,18]。从开始出疹到结痂脱落时间约15天(一般12～18天)[14]。

需要注意的是,在免疫功能受抑制患者中,皮损往往更不典型,单个皮损的面积更大、炎症浸润更深,如增生明显形成疣状斑块,或皮肤严重坏死形成巨大溃疡,其愈合时间更长(可超过4周),愈后遗留明显瘢痕[21,22]。

2.2.2 系统症状 当前阶段的猴痘感染患者中,既往报道的发热、乏力、头痛、肌痛等系统症状发病率较前降低,且症状通常较轻[8,12,23]。淋巴结肿大发生率也相对降低,与过去常见的全身多部位淋巴结肿大不同,本次疫情中肿大淋巴结多局限在皮疹相关的一个或两个部位,由于始发皮疹部位改变,最常见的淋巴结肿大部位由颈部变成腹股沟区域[10,12,17]。

此外,本次疫情中报道了一些新症状。直肠受累成为本次疫情中最常见的住院原因,约1/6的患者出现直肠炎,表现为直肠-肛周疼痛、便血、腹泻、里急后重等,肠道黏膜可见溃疡性病变,重者可出现肠穿孔[14,24]。肛交行为接受方更容易出现直肠受累[16]。另一方面,由于炎症浸润可累及皮肤全层,脓疱和假性脓疱常伴有皮损周围组织水肿,在生殖器部位可导致阴茎、阴囊明显肿胀,多个皮损融合成片时尤为显著,严重时包皮难以回到正确的解剖位置,手法复位不能回复者需要手术治疗,当出现尿道受累时,可表现为排尿困难、血尿[25]。

3 诊断与鉴别诊断

猴痘的诊断应该根据流行病学、临床和实验室表现综合考虑。对于有发热、淋巴结肿大、皮疹的患者,尤其是生殖器-肛周区域出现皮疹的MSM患者,应考虑到猴痘的可能,若发病前21天内有高危性行为或接触过猴痘患者污染的物品,应及时行MPXV核酸检测[26]。病毒核酸检测阳性或病毒分离阳性是诊断的金标准,相较于检测耗时长的病毒培养分离,对皮损(包括痂皮及疱液)、咽拭子、肛拭子、血液等样本行核酸PCR检测是目前常用的快速检查手段,其中以皮损样本的阳性率最高[27]。当不具备进行病原学的特异性检测时,结合皮肤镜及组织病理学检查对于猴痘的诊断也有一定的帮助。

在临床上,猴痘需要与水痘、传染性软疣等病毒感染性皮肤病相鉴别。水痘及传染性软疣通常不伴淋巴结肿大。水痘也有类似经典猴痘的前驱症状和皮疹形态演进,其皮疹呈向心性分布,以躯干部最为密集,早期皮疹以水疱为主,瘙痒明显,与猴痘相比皮损直径更小,炎症浸润更轻,病程更短,单个皮损从出现到结痂约2～4天,愈后一般不留瘢痕。传染性软疣无前驱症状,皮疹的自然进程缓慢,需要经过数月结痂,主要皮疹形态是顶端脐凹的丘疹或结节,能够挤出软疣小体。当患者以生殖器、肛周的假性脓疱作为唯一主诉时,还需与软下疳、梅毒硬下疳等相鉴别,考虑到当前患者群体中STI的高发率,有必要行相关实验室检测以排除合并感染的情况。

4 治疗

本病为自限性,大多预后良好。轻症者以补液、营养支持、皮损护理、口腔护理、止痛等对症支持治疗为主,有继发细菌感染者系统给予抗生素治疗。8岁以下的儿童、孕妇、免疫功能缺陷者更容易出现重症表现,应采取更积极的治疗措施[28]。目前尚无针对猴痘的特异性抗病毒药物,由于猴痘与天花等同属的其他正痘病毒之间存在交叉免疫,既往防治正痘病毒感染的药物可用于猴痘的临床治疗。

4.1 天花疫苗 接种天花疫苗能够提供约85%的保护作用,目前首选JYNNEOS(第三代非复制型疫苗)用于高风险人群的猴痘预防注射(共2剂,间隔4周),其安全性较高,免疫缺陷人群也可以使用,接种2剂较仅接种1剂能够提供更多的保护。研究发现暴露后4天内接种也能够减轻感染患者的临床症状[29-31]。

4.2 牛痘免疫球蛋白 牛痘免疫球蛋白静脉注射(vaccinia immune globulin intravenous, VIGIV)既往用于治疗天花疫苗接种的严重并发症,已被美国疾病控制与预防中心(CDC)允许用于猴痘治疗[32]。对于免疫功能低下、不宜接种疫苗者的猴痘感染高风险人群,VIGIV可用作暴露后预防。对于重症感染或有合并症(除外结膜、角膜病变)的患者,可在抗病毒药物基础上联用VIGIV。尽管其安全性良好,但目前尚不清楚VIGIV在治疗猴痘方面的确切疗效[29]。

4.3 抗正痘病毒药物 特考韦瑞(Tecovirimat)和布林西多福韦(Brincidofovir)是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的用于治疗天花病毒的两种抗正痘病毒活性药物,实验室数据提示当前流行的MPXV毒株对上述两种药物敏感[8]。特考韦瑞通过破坏包膜蛋白VP37抑制病毒的合成,初步临床试验表明该药物安全可耐受,是目前治疗猴痘的一线药物。布林西多福韦是病毒DNA聚合酶抑制剂,能够抑制病毒复制。作为西多福韦的前体药物,布林西多福韦具有更低的肾毒性,安全性更高。当特考韦瑞治疗疗效不佳,或有特考韦瑞禁忌症时,可考虑使用布林西多福韦[29,32]。

尽管上述药物已被批准用于猴痘治疗,但药物治疗的有效性和标准用法用量仍需大规模的随机对照临床研究提供足够的数据支持。

5 小结

引起本次疫情的MPXV在进化过程中表现出对人的适应性增强、致病性降低,呈现出更温和的临床表型,致死率更低。男男同性性行为为主的性传播途径也导致了本次非典型的皮肤改变,性交行为相关的局部病变而非广泛播散性皮损是其显著特征。就世界卫生组织的数据来看,目前全球疫情高峰已过,然而我国本土疫情传播才刚刚开始,预防猴痘的进一步爆发尤为重要。皮肤科医生在疾病诊断和疫情管理中将发挥不可或缺的作用,应当熟悉本次猴痘疫情的非典型临床表现,加强对猴痘的早期识别能力,及时诊断,及早中断MPXV的传播,积极应对我国接下来可能会出现的猴痘疫情的流行。