伴特应性皮炎样表现的单基因遗传病

何 春 黎静宜

四川大学华西医院皮肤性病科,四川成都,610041

特应性皮炎是一种常见的慢性瘙痒性、炎症性皮肤病,多见于儿童,其发病机制复杂,涉及获得性或遗传性因素导致的皮肤屏障缺陷、免疫功能障碍和皮肤微生物群改变等环节。该病常伴皮肤干燥及多种特应性表现,实验室检查常见血清IgE水平升高和(或)嗜酸性粒细胞增多。临床上,特应性皮炎不仅可作为一种独立的疾病,还可突出地作为其他疾病特别是单基因遗传病的皮肤受累表现,其中不乏预后差、甚至危及生命的严重疾病。本文对已有可合并特应性皮炎样皮肤损害的单基因遗传病进行综述,总结归纳其临床特点,以期帮助临床医生早期识别,减少因误诊、漏诊导致的不良结局。

1 屏障功能缺陷

1.1 寻常型鱼鳞病(ichthyosis vulgaris,IV) 一种具有不完全外显率的常染色体显性(autosomal dominant,AD)遗传的单基因病,与FLG基因功能缺失(Loss of function,LOF)突变引起皮肤屏障功能异常有关。IV十分常见,人群中发病率高达1/250。患者多于3岁前起病,临床表型异质性大,可表现为仅皮肤干燥,到双下肢伸侧为主至全身的(淡)褐色菱形或多角形鳞屑不等。由于共有的遗传学背景,多数IV患者可合并特应性皮炎,此外掌纹增多、毛周角化症及哮喘、变应性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病也是其常见表现[1-4]。

1.2 毛周角化症(keratosis pilaris,KP) 目前也认为其可能与FLG突变有关且呈不完全外显的AD遗传模式,而泛发型KP可能与染色体18p缺失有关[5,6]。该病好发于儿童和青少年,成年后往往趋于好转。其典型特征为面颊部和四肢伸侧为主的棘状角化性小丘疹,触之“粗糙感”,毛囊周围常可见轻重不一红斑。由于遗传背景相似,KP常与特应性皮炎和IV合并出现[2]。

1.3 内瑟顿综合症(Netherton/Comèl-Netherton syndrome, NS) 由SPINK5基因LOF突变导致,呈常染色体隐性(autosomal recessive,AR)遗传。NS主要特征为鱼鳞病、竹节状发和特应性表现(重度特应性皮炎、哮喘、变应性鼻炎、血清IgE水平和嗜酸性粒细胞计数显著升高等)。患儿出生时多表现为先天性鱼鳞病样红皮病,2岁后逐渐演变为迂回线状鱼鳞病(以迁移性匍行性红斑、周围有双边鳞屑为特征)。此外极具特征的是毛发稀疏、干枯,毛干异常,光镜下呈“竹节样”外观。患者往往出现反复感染、腹泻、胰腺炎、肺部高压、生长发育迟缓等表现,实验室检查还可见IgA水平增高[7-9]。

1.4 B型皮肤剥脱综合症(peeling skin syndrome, type B, PSS-B) 又称全身炎症性PSS,为CDSN基因LOF突变所致,也为AR遗传。除毛发正常外,PSS-B其他临床特征极其类似NS(如先天性鱼鳞病样红皮病,及哮喘、荨麻疹、血管性水肿等多种特应性表现,血清IgE水平升高、嗜酸性粒细胞增多等)。患者皮肤可呈特征性的广泛浅表剥脱,瘙痒剧烈,并可出现反复感染[9-11]。

1.5 严重皮炎、多重过敏、代谢性消瘦综合征(severe dermatitis, multiple allergies and metabolic wasting syndrome,SAM syndrome) 呈AR遗传,致病基因为DSG1、DSP,临床表现也类似NS,但具有较大的表型异质性。患者可出现先天性鱼鳞病样红皮病、掌跖应力部位为主角化过度、少毛等皮肤受累表现,伴多种食物过敏,血清IgE水平升高。此外,还可出现皮肤和呼吸道反复感染、食管反流、心脏异常、代谢衰竭、生长迟缓等[12,13]。

1.6 少汗/无汗型外胚层发育不良(hypohidrotic/anhidrotic ectodermal dysplasia,HED/EDA) 一组外胚层受累而导致其发育而来的皮肤及附属器(牙齿、汗腺及头发)、眼睛等部位异常的疾病,具有XLR(EDA基因,最常见)、AD(EDAR基因)、AR(EDAR、EDARADD基因)等多种遗传模式。临床表现为皮肤干燥、少(无)汗伴反复瘙痒,患者常具有特殊面容(前额突出、内眦赘肉、唇外翻、鼻外翻、缺牙等)、多毛症等表现,此外还可合并免疫缺陷[14-16]。

2 原发性免疫缺陷

2.1 高IgE综合征(Hyper-IgE syndrome,HIES) 分为AD遗传(AD-HIES,又称Job综合征,致病基因为STAT3)和AR遗传(AR-HIES,致病基因包括DOCK8、ZNF341、ARPC1b、CARD11、TYK2、PGM3、IL6R)[17-19],其中IL6ST可呈AD和AR两种遗传模式。HIES主要特征为特应性皮炎、反复肺部和皮肤感染,并常常以频发的婴儿湿疹或特应性皮炎为首发表现。临床上,AD-HIES更为常见且更易合并多系统疾病,皮肤感染可表现为缺乏红、热、痛的冷脓肿,肺部感染则表现为反复肺炎伴脓肿,逐渐出现肺大疱和支气管扩张等。除皮肤和肺外,还可合并其它内部器官脓肿。患者血清IgE水平明显升高(>2000 IU/mL)伴嗜酸性粒细胞增多(>800/mm3),而免疫球蛋白IgA、IgM和IgG水平多正常。此外骨骼、牙齿和结缔组织异常表现也十分常见,如骨质疏松伴病理性骨折风险增加、脊柱侧弯、关节过伸、颅缝早闭、乳牙脱落延迟、牙列异常及腭裂等,患者可呈典型粗糙面容(前额及嘴唇突出、鼻翼增宽、面部不对称)。除特应性皮炎外,患者通常无荨麻疹、哮喘及变应性鼻炎等疾病,但以恶性淋巴瘤为主的恶性肿瘤风险增高。AR-HIES与AD-HIES临床表现类似,但更易出现哮喘等严重过敏性疾病,并且以联合免疫缺陷为主的免疫异常表现突出,患者可反复病毒感染甚至发生病毒相关中枢神经系统损害。另外AR-HIES患者一般不出现特殊面容及骨骼、牙齿和结缔组织异常表现,但恶性肿瘤易感性也同样增加[17-19]。

2.2 湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS) 为X连锁隐性遗传(X-linked recessive inheritance,XLR),一般仅男性受累,由WAS基因LOF突变引起。临床主要以反复湿疹、血小板体积缩小及数量减少引起的出血风险增加、免疫缺陷所致的反复感染为特征。患儿多在1岁前出现反复湿疹,血清IgE、IgA水平升高,嗜酸性粒细胞增多。血小板异常引起的出血风险增加可表现为紫癜、消化道及鼻腔出血等。此外,患儿多合并自身免疫性疾病如溶血性贫血、血管炎、炎症性肠病等,恶性肿瘤发生率升高(淋巴瘤及白血病为主)[20,21]。

2.3 X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征(immunodysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy, X-linked, IPEX) 呈XLR遗传,致病基因为FOXP3,男性发病,多于婴儿期发病,主要特征为反复湿疹、自身免疫性肠病及内分泌疾病。患儿通常存在严重食物过敏,血清IgE、IgA升高,由于慢性难治性腹泻可出现代谢紊乱、生长发育迟滞,并伴发早发I型糖尿病及甲状腺炎,实验室检查可见Coombs试验阳性的溶血性贫血、血小板和中性粒细胞减少等[22,23]。

2.4 常见变异型免疫缺陷(common variable immunodeficiency disease, CVID) 该病发病机制复杂,多种单个基因及复杂多基因的致病性突变均可引起,具有较大的表型及遗传异质性。患者通常有不同的临床和免疫学特征,往往对疫苗接种反应不佳,实验室检查可见IgA、IgG和(或IgM)等免疫球蛋白降低,B淋巴细胞数量可减少或正常。患者易出现呼吸道及消化道等反复感染,此外湿疹、特应性皮炎、哮喘、变应性鼻炎、荨麻疹等多种特应性疾病发生风险增加,自身免疫性疾病、慢性肺病及胃肠道疾病等也屡见不鲜,淋巴瘤和实体肿瘤的发生风险也显著升高[24,25]。

2.5 X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia,XLA) 为BTK基因突变,呈XLR遗传,仅男性受累,占遗传性无丙种球蛋白血症的85%左右。该病主要表现为B淋巴细胞及多种免疫球蛋白显著缺乏(IgG通常<2 g/L,IgM、IgA则几乎缺如)。患者常于2岁前出现反复多部位感染,如复发性中耳炎、鼻窦炎、肺炎、骨髓炎、化脓性关节炎等,严重者可出现脓毒血症。皮肤受累除蜂窝织炎、皮肤脓肿及毛囊炎等感染性疾病外,还可出现湿疹、特应性皮炎甚至皮肤恶性肿瘤等[26,27]。

2.6 重症联合免疫缺陷病(severe combined immune deficiency,SCID) 是由T细胞数量和(或)功能缺陷伴或不伴B细胞及NK细胞异常引起的体液免疫和细胞免疫异常的一组异质性疾病,可呈XLR(IL2RG基因,最常见)及AR(RAG1、RAG2、JAK3、IL7R、CD45、CD3D、ADA、Artemis、NHEJ1基因)等遗传模式。临床以反复感染为突出特征,实验室检查见T细胞为主的淋巴细胞显著减少伴多种免疫球蛋白、补体降低。皮肤受累除各种感染外,还可出现特应性皮炎样皮肤损害伴血清IgE水平升高[28,29]。

2.7 Omenn综合症(omenn syndrome,OS) 为一种T、B细胞均阴性、NK细胞阳性(T-B-NK+)的SCID,呈AR遗传,致病基因包括RAG1、RAG2、DCLRE1C/Artemis。患儿多3月龄前起病,临床特征包括严重的弥漫性渗出性红皮病、湿疹样皮炎、肝脾及淋巴结肿大、反复感染、慢性难治性腹泻、水肿及生长发育迟缓等。免疫学检查见IgG、IgA、IgM等免疫球蛋白极度减少,T、B细胞数量减少或功能缺失,外周血中可检出寡克隆T细胞群,NK细胞数量正常且功能相对正常,患儿通常IgE增高及嗜酸性粒细胞增多[30,31]。

2.8 不典型完全性DiGeorge综合征(atypical complete DiGeorge syndrome,DGS) DGS大多由染色体22q11.2杂合性丢失(loss-of-heterozygosity,LOH)造成,因此亦称染色体22q11.2缺失综合征(chromosome 22q11.2 deletion syndrome,22qDS),此外TBX1单基因突变亦可引起AD遗传的DGS。DGS临床表型多样,典型三联征为先天性心脏圆锥动脉干畸形、与甲状旁腺发育不全相关的低钙血症、与胸腺缺失相关的免疫缺陷。由于胸腺缺失,患者往往T细胞数量减少,其中外周血中可检出寡克隆T细胞群、T细胞计数减少不明显者称为不典型完全性DGS,其表现极其类似OS,可出现严重湿疹样皮炎、红皮病、淋巴结肿大等,此外还可合并哮喘、血清IgE水平升高等[32]。

3 代谢异常及其他

3.1 苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU) 呈AR遗传,为PAH基因突变导致血、尿苯丙氨酸及其代谢产物浓度升高的氨基酸代谢异常疾病,以神经系统和皮肤受累为突出表现[33]。由于血、尿苯丙氨酸代谢产物-苯乙酸的浓度增加,患儿的尿液及汗液往往有独具特点的“鼠臭味”。患儿神经系统受累可出现认知及智力障碍、运动异常、癫痫、惊厥、肌张力异常等,头颅MRI可显示脑白质T2加权信号增加。皮肤受累则可表现为湿疹样皮炎、皮肤及毛发色素减退、硬皮病样皮肤硬化等[34,35]。

3.2 多羧化酶缺乏症(multiple carboxylase deficiency,MCD) 呈AR遗传,包括HLCS基因突变所致的全羧化酶合成酶(holocarboxylase deficiency,HLCSD)缺乏症和BTD基因突变所致的生物素酶(biotinidase,BTD)缺乏症两组以严重皮肤和神经系统受累为特征的有机酸中毒血症。HLCSD常生后数小时至数周发病,而BTD多3月龄后出现。MCD皮肤受累表现多样,包括湿疹、特应性皮炎、脂溢性皮炎、类肠病性肢端皮炎样损害、毛发稀疏及脱发等。神经系统受累可表现为意识障碍、惊厥、癫痫、张力减退、共济失调、感觉神经性视听障碍等[36-41]。

4 小结

作者回顾并总结了可呈特应性皮炎样表现的单基因遗传病(表1),其产生原因包括与特应性皮炎重叠的皮肤屏障功能异常、免疫缺陷或代谢紊乱,揭示了这些环节的受累可能出现共同的皮肤损害。不同于单纯特应性皮炎,这些单基因遗传病大多伴发严重感染、多器官系统受累、恶性肿瘤风险升高等不良结局,因此临床医生需要加强对此类疾病的认识,减少误诊、漏诊。

表1 呈特应性皮炎样表现的单基因遗传病临床特点总结