早产儿血小板减少症与支气管肺发育不良的相关性

韩 柳 叶黎离 孟令建 徐 艳 王 军

支气管肺发育不良 (bronchopulmonary dysplasia,BPD) 是极早产儿和超早产儿最常见的并发症,可增加患儿后期发生呼吸道感染、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等的风险,甚至对健康和生活质量具有终生影响[1～4]。BPD的病理特征主要表现为肺泡数目减少及肺部微血管发育不良,由于肺泡微血管的发育可以促进肺泡结构的形成,在BPD病程中的作用越来越受到重视[1,5,6]。近年来,越来越多的研究证明,血小板在肺血管的形成和发育中起着至关重要的作用[7,8]。

新生儿血小板减少症(neonatal thrombocytopenia,NTP)是新生儿,尤其是早产儿最常见的血液学异常之一,定义为任何胎龄新生儿血小板计数(platelet count,PLT)低于150×109/L,严重的血小板减少可能导致各脏器出血甚至危及患儿生命[9,10]。然而,新生儿血小板减少症的发生率尚无确切定论,早产儿出生后PLT水平的动态变化及早产儿血小板减少症是否与BPD发生相关尚不明确。因此,本研究采用回顾性分析方法,收集笔者医院收治的胎龄≤32周早产儿的血小板计数及相关临床资料,分析早产儿血小板减少症的影响因素,并探讨生后PLT水平变化及血小板减少症与BPD发生的相关性。

对象与方法

1.研究对象:选择2018年9月～2022年2月笔者医院NICU收治的胎龄≤32周早产儿进行回顾性分析。排除标准:①入院时日龄>1天;②住院时间不满28天;③生后4周内接受外科手术;④先天发育畸形、严重先天性心脏病(房室间隔缺损与动脉导管未闭除外)、先天性肿瘤、血液系统疾病家族史、遗传代谢性疾病;⑤生后4周内缺少1周以上的血常规资料。本研究共纳入197例,其中男患儿98例,女患儿99例;胎龄26～32周,平均胎龄为30.0±1.5周;出生体重为680～1490g,平均体重为1205±200g;有孕母免疫系统疾病史11例(5.6%),家族均无血液系统疾病史。本研究经徐州医科大学医学伦理学委员会批准(伦理学审批号:XYFY2022-KL302-01)。

2.临床资料收集:通过查阅病历记录:(1)一般资料:性别、胎龄、出生体重、生产方式、子痫、妊娠期糖尿病、血液系统疾病史、免疫系统疾病史。(2)围产期资料:产前类固醇促肺治疗、胎膜早破≥18h、Apgar 1min和5min 评分。(3)并发症:新生儿败血症、≥2期坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、≥2期新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome,RDS)、≥Ⅲ°颅内出血(intracranial hemorrhage,ICH)、早产儿视网膜病(retinopathyofprematurity,ROP)、红细胞增多症等。(4)治疗情况:红细胞输注量、有创及无创呼吸机天数、肠外营养时间、生后类固醇的使用。

3.PLT值收集:通过查阅病历记录患儿生后第1天及生后第1～4周内的PLT值。例如患儿在同一周内多次监测PLT值,则取PLT值的均值,如生后1～7天内的平均值为第1周的数据,以此类推。

4.血小板减少症总发生率计算方法:血小板减少症患儿例数(生后4周内有1次PLT值<150×109/L)/总例数×100%。

5.胎龄分组:根据出生胎龄分为<28周组、28～29周组、30～31周组、32周组。

6.相关疾病诊断标准:(1)新生儿血小板减少症:根据生后4周内PLT最低值分为正常PLT组(>150×109/L)和血小板减少症组,后者分为轻度血小板减少组[(100～150)×109/L]、中度血小板减少组[(50～100)×109/L)]及重度血小板减少组(<50×109/L)。(2)BPD:采用2000年NICHD定义,即BPD是指任何氧依赖[吸入氧浓度(fraction of inspiration O2,FiO2)>21%]≥28天的早产儿。(3)其他新生儿疾病的诊断参照《实用新生儿学》第5版[11]。

结 果

1.生后4周PLT变化:入选患儿的PLT值生后第1周最低,后随周龄增加呈先上升后趋于稳定的趋势。生后第1天PLT均值195×109/L,21.8%的患儿PLT减少,主要为轻度减少;生后第1周达最低值(180×109/L),与其他时间点比较,差异均有统计学意义(P均<0.05),血小板减少症占45.7%(90/197);随后PLT值逐渐上升,至第4周左右逐渐趋于稳定,升至333×109/L,仅11.7%(23/197)存在血小板减少症,且主要为轻度PLT减少,详见图1、图2。

图1 生后4周内血小板计数水平与各组比较,*P<0.05

图2 生后4周内不同程度血小板减少症构成比

2.不同PLT组一般情况比较:生后4周内总体血小板减少症发生率为68.0%(134/197),其中轻度、中度及重度PLT减少组分别占52.2%(70/134)、36.6%(49/134)、11.2%(15/134)。各组性别、胎龄、产前类固醇促肺治疗、孕母妊娠期糖尿病及孕母免疫系统疾病史比较,差异均无统汁学意义(P均>0.05);各组间出生体重、胎膜早破、孕母子痫比较,差异有统计学意义(P<0.05),进一步采用Bonferroni法进行两两比较,正常PLT组、轻度PLT减少组出生体重大于中度、重度PLT减少组,轻度、中度PLT减少组胎膜早破比例小于正常PLT组和重度PLT减少组,轻度、中度PLT减少组孕母子痫比例大于正常PLT组和重度PLT减少组,差异均有统计学意义(P均<0.05),详见表1。

表1 不同PLT组一般情况比较

3.不同PLT组患儿临床特征比较:各组RDS(≥2期)、肠外营养时间比较,差异无统计学意义(P>0.05),各组败血症、NEC(≥2期)、ROP、BPD、颅内出血、红细胞输注量、有创呼吸机天数、产后类固醇比较,差异有统计学意义(P<0.05),进一步采用Bonferroni法进行两两比较,其中,重度PLT减少组败血症发生率及NEC(≥2期)发生率高于正常PLT组、红细胞增多症发生率高于正常PLT组和中度PLT减少组,中度PLT减少组败血症发生率及生后类固醇使用率高于正常PLT组和轻度PLT减少组,红细胞输注量高于轻度PLT组,且BPD发生率高于正常PLT组,中度、重度PLT减少组BPD发生率及颅内出血发生率高于轻度PLT减少组、出生体重低于正常PLT组和轻度PLT减少组,有创呼吸机使用天数高于正常PLT组和轻度PLT减少组,且重度PLT减少组颅内出血率高于正常PLT组,差异有统计学意义(P<0.05),详见表2。

表2 不同PLT组临床特征比较[n(%),M(Q1,Q3)]

4.BPD组与非BPD组患儿一般情况及临床特征表现:BPD组与非BPD组在出生胎龄、出生体重、Apgar 1min和5min评分、RDS、新生儿败血症、中度、重度血小板减少症、红细胞输注量、有创和无创呼吸机天数、PDA等方面比较,差异均有统计学意义(P均<0.05)。

5.血小板减少症与BPD的相关性:BPD高危因素多因素分析:通过单因素分析筛选出差异有统计学意义的BPD的影响因素,以Logistic逐步回归方法筛选自变量,以是否发生BPD作为因变量,构建Logistic回归模型,结果显示,Apgar 1min评分为BPD发生的保护因素,有创及无创呼吸机天数、中度、重度血小板减少症是BPD发生的危险因素。中度、重度血小板减少症患儿发生BPD的风险是正常、轻度PLT组患儿的2.983倍(95%CI:1.027～8.662,P=0.044),详见表4。

6.不同胎龄有无BPD患儿中重度血小板减少症发生率比较:不同胎龄BPD患儿血小板减少症发生率均高于非BPD患儿,但仅总体发生率、28～29周患儿的组间比较,差异有统计学意义(P<0.05),详见图3。

7.有无BPD组生后4周内PLT值动态变化:生后前3周无BPD组PLT值高于BPD组,其中第1周两组间PLT水平比较,差异有统计学意义(P<0.05),生后第4周非BPD组PLT值低于BPD组,但两组间比较,差异无统计学意义(P>0.05),两组PLT值均在生后第1周达最低值,随后上升,在生后第4周左右趋于稳定,详见图4。

图4 有无BPD组患儿生后4周内PLT值的动态变化

讨 论

血小板减少症在新生儿较常见,早产儿发生率更高。国外报道NTP发生率占所有新生儿的1%～5%,在新生儿重症监护病房中,血小板减少症的发生率可达12%～35%,发生率与胎龄、体重呈反比。大多数NTP为轻度、中度,只有2%～25%为重度[12]。目前国内尚无明确发生率统计。本研究回顾性分析了197例胎龄≤32周早产儿的临床资料,不同程度血小板减少症患儿BPD发生率及严重程度存在差异,中度、重度血小板减少症是BPD发生的危险因素。

既往研究显示,败血症、NEC、免疫性因素、宫内发育迟缓、围生期窒息等因素是导致血小板减少症的主要原因[12～14]。本研究发现,不同血小板减少症组出生体重、胎膜早破、孕母子痫、败血症、NEC(≥2期)、ROP、BPD、颅内出血、红细胞输注量、有创呼吸机天数、产后类固醇使用组间比较差异有统计学意义,提示这些因素可能与PLT水平相关,而不同血小板减少症组孕母妊娠期糖尿病、免疫系统疾病史、RDS(≥2期)、肠外营养时间比较,差异无统计学意义。有研究指出免疫性因素已经成为新生儿血小板计数减少的主要病因,但本研究中孕母及早产儿患有免疫系统疾病例数较少,还有待于设计大样本量、前瞻性随机对照研究予以证实[13]。

近年来,随着产前皮质类固醇使用、表面活性剂治疗及新生儿护理技术、呼吸支持策略的不断提高,早产儿存活率有所上升,尤其是小胎龄、低体重早产儿,但与此同时,BPD发生率也在不断增加[5]。研究发现,血小板计数具有修复受损血管的作用,当血管内皮受损,暴露出内皮下基质成分,如血管性血友病因子等,血小板计数通过与血管性血友病因子结合,引起血小板活化,活化后的血小板释放出内部颗粒中的物质,包括黏附蛋白、生长因子和促凝血因子,促进血小板聚集,参与受损血管的修复,促进肺部血管的生成[15]。因此,BPD发病与血小板计数的关系越来越受到重视,但血小板计数对BPD的作用及影响机制尚未得到全面揭示。本研究显示,中度、重度血小板减少症是BPD发生的危险因素,推测可能与血小板计数减少导致其修复肺部血管的作用降低,影响肺泡化和肺血管发育有关;同时,本研究中中度、重度PLT减少组败血症发生率高于正常PLT组,中度PLT减少组败血症发生率高于正常PLT和轻度PLT减少组,可能原因为机体感染后释放多种炎性细胞因子,损伤靶细胞及靶器官,同时感染后的炎性反应导致血小板计数减少,分泌的生长因子减少,影响肺泡化和肺血管发育,这可能也是血小板减少症与BPD相关的重要机制之一[16]。

Chen等[17]研究结果显示,BPD组第1天血小板计数低于非BPD组,提示血小板减少症患儿BPD发生风险较非BPD患儿增加,本研究发现,BPD组第1天血小板计数低于非BPD组,但差异无统计学意义,考虑可能与纳入人群胎龄不同及纳入偏倚有关,而BPD患儿出生后第1周PLT较非BPD组显著降低,还有待于开展大样本量、回顾性研究予以进一步证实。

血小板计数通过C型凝集素样受体2(C-type lectin like receptor2,CLEC-2)影响肺的发育,将小鼠的CLEC-2删除后,小鼠的肺发育畸形,肺内血管、淋巴管分化异常,CLEC-2缺乏的小鼠会产生更严重的肺内弹性纤维丢失[19]。本研究为回顾性研究,无法进一步验证此理论,在揭示血小板计数与BPD发生的关系方面存在局限性,但为下一步进行前瞻性研究提供了新的思路。

综上所述,早产儿血小板减少症发生率较高,在出生后第1周PLT水平最低,中度、重度血小板减少症与BPD发生相关,BPD组生后第1周PLT水平明显低于非BPD组,差异有统计学意义,临床上应加以关注,并进一步研究是否可以通过提高PLT水平减少BPD发生。