TyG指数、ZJU指数对急性缺血性脑卒中神经功能预后及复发的预测价值

董 琛 邵 丽 张敬意 韩献军

全球范围内脑卒中的发生率、致残率和病死率一直居高不下[1]。脑卒中已超越了心血管疾病,成为我国首位致死及致残的疾病。我国脑卒中总体发病风险为 39.9%,位居全球首位[2]。大动脉粥样硬化 (large-artery atherosclerotic stroke, LAA) 型是临床最常见的脑卒中类型, 动脉粥样硬化 (atherosclerosis, AS) 是其病理生理基础。胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)已被证明在动脉粥样硬化的进展中发挥了非常重要作用,是脑卒中后死亡和主要残疾的独立危险因素[3,4]。高胰岛素-正葡萄糖钳夹(hyperinsulinemic euglycemic clamp,HEC)一直以来被认为是诊断IR的金标准,但因为其昂贵、复杂且费时的方法,临床开展难度极大。浙江大学指数(Zhejiang University index,ZJU指数)及甘油三酯葡萄糖指数(triglyceride-glucose index,TyG指数)均为近年来新提出的复合代谢指标,这两项新颖的代谢指标被研究证明均可以作为IR简单且可靠的替代指标,且均与心脑血管事件及动脉疾病的发生风险有显著相关性[5,6]。

ZJU 指数是2015年被中国研究者提出的一种新颖的复合代谢指标,由体重指数(body mass index, BMI)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、甘油三酯(triglyceride,TG)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)组成,与血糖、脂质代谢、内脏功能密切相关[7]。ZJU指数的提出最初是为了在中国人群中评估非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发生风险,随后被研究证实与IR密切相关,且对IR的评估能力较体内稳态模型高[8]。TyG指数与胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)和HEC评估IR比较,其敏感度和特异性更高[9]。目前尚无ZJU 指数以及TyG指数与急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)的不良临床结局相关的研究。故本研究旨在探索TyG 指数、ZJU指数与急性缺血性脑卒中AIS预后不良的相关性,对AIS的神经功能预后的评估价值,可有助于进一步了解 AIS的发病机制,并且有助于预防神经功能损坏及脑卒中复发等后续事件,为预测脑卒中的预后探索简单客观的指标。

对象与方法

1.研究对象:本研究为回顾性研究,收集2021年10月～2022年6月于徐州医科大学附属徐州市立医院神经内科住院的AIS 患者的病史及临床检查资料,本研究最终纳入272例AIS患者。纳入标准: ①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中AIS的诊断标准[10];②就诊时距离发病 7 天以内;③入院48h内完成多模MRI检查(包含T1WI、T2WI、DWI、FLAIR和SWI序列),DWI显示新发脑梗死病灶;④完成头颈MRA/CTA检查。排除标准:①颅内出血、感染、占位等其他神经系统疾病;②既往有脑卒中病史且遗留严重神经功能残疾,改良Rankin量表(mRS)评分>2分者;③患有各系统严重的器质性疾病;④可能的心源性栓塞所引起的急性缺血性脑卒中包括心房颤动、近期心肌梗死、扩张型心肌病、风湿性二尖瓣狭窄、心脏生物瓣膜等;⑤临床资料或实验室数据不全或失访的患者;⑥住院期间进行溶栓或血管内治疗。本研究已通过徐州医科大学附属徐州市立医院医学伦理学委员会批准{伦理学审批号:xyyll[2022]054号}。患者或家属对本研究的目的及过程知情,并同意本研究对相关数据的收集。

2.临床资料收集:收集患者临床病历信息,包括年龄、性别、身高、体重,并根据身高和体重计算BMI。既往糖尿病史、高血压病史、冠心病史。患者入院后12h内采集清晨空腹静脉血并进行实验室指标的检测,具体包括总胆固醇(total cholesterol,TC)、TG、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、Apo A-I、Apo B、FPG、胱抑素C(Cys C)、肌酐、尿酸(uric acid,UA)、ALT、AST、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)。

3.数据处理:非高密度脂蛋白胆固醇non-HDL-C (mmol/L) = TC-HDL-C。血脂比值指标包括TC/HDL-C、TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、non-HDL-C/HDL-C及ApoB/ApoA-Ⅰ。TyG 指数=ln{TG [mg/dl] ×FPG (mg/dl)/2}。男性:ZJU指数=BMI(kg/m2)+FPG(mmol/L)+TG(mmol/L)+3×ALT(IU/L)/AST(IU/L) ratio 女性:ZJU指数=BMI(kg/m2)+FPG(mmol/L)+TG(mmol/L)+3×ALT(IU/L)/AST(IU/L) ratio +2。

4.主要结局事件的定义:在发病后90天采用mRS评分表对患者进行神经功能预后评估。mRS 评分≤2分为预后良好;mRS 评分≥3分为预后不良。脑卒中复发定义为原发性神经功能缺损加重,或由缺血性或出血性脑卒中引起的再次住院。

结 果

1.两组患者临床资料比较:预后不良组年龄、BMI、女性、有糖尿病、既往脑卒中病史、颅内动脉粥样硬化狭窄>50%、TG、Cys C、FPG、Hcy、TG/HDL-C均明显高于预后良好组,差异均有统计学意义(P均<0.05),详见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.不同分组ZJU指数、TyG 指数比较:预后不良组ZJU 指数、TyG 指数均明显高于预后良好组,差异均有统计学意义(P<0.05)。复发组ZJU 指数、TyG 指数均明显高于未复发组,差异均有统计学意义(P均<0.05),详见表2。

表2 不同分组ZJU指数、TyG 指数比较

3.影响预后不良以及复发的Logistic回归分析:建立二元Logistic回归模型,结果有糖尿病、颅内动脉粥样硬化狭窄>50%、Cys C、Hcy、ZJU指数、TyG指数增大均为影响患者预后不良的独立危险因素(OR>1,P<0.05)。Cys C、TyG指数增大均为影响患者复发的独立危险因素(OR>1,P<0.05),详见表3、表4。

表3 影响预后不良的Logistic回归分析

表4 影响复发的Logistic回归分析

4.ZJU指数、TyG 指数预测预后不良以及脑卒中复发的ROC曲线分析:男性中ZJU指数对预后不良的预测AUC为0. 723(95% CI:0.640～0.806,P<0.001),敏感度为71.7%,特异性为67.5%;TyGr指数对预后不良的预测AUC为0.714(95% CI:0.624～0.804,P<0.001),敏感度为64.2%,特异性为78.6%。女性中ZJU指数对预后不良的预测AUC为0.799(95% CI:0.713～0.885,P<0.001),敏感度为68.2%,特异性为79.3%;TyG指数对预后不良的预测AUC为0.728(95% CI:0.628～0.829,P<0.001),敏感度为56.8%,特异性为84.5%。

综上所述,不同性别人群ZJU指数、TyG 指数对预后不良的预测差异均有统计学意义(P均<0.05)。ZJU指数、TyG 指数预测复发的ROC曲线分析结果显示,男性ZJU指数对脑卒中复发的预测AUC为0.765(95% CI:0.670～0.859,P<0.001),敏感度为86.4%,特异性为61.5%;TyG指数对脑卒中复发的预测AUC为0.827(95% CI:0.717～0.937,P<0.001),敏感度为81.8%,特异性为77.0%。女性中ZJU指数对脑卒中复发的预测AUC为0.812(95% CI:0.709～0.916,P<0.001),敏感度为82.4%,特异性为78.8%;TyG指数对脑卒中复发的预测AUC为0.817(95% CI:0.713～0.922,P<0.001),敏感度为82.4%,特异性为75.3%。由此显示,不同性别人群ZJU指数、TyG 指数对脑卒中复发的预测比较,差异均有统计学意义(P均<0.05,图1)。

图1 ROC曲线上图为各指标预测预后不良的ROC曲线,下图为各指标预测复发的ROC曲线;A.男性;B.女性

讨 论

ZJU指数、TyG指数均简单且容易获取,在临床上也极易开展。目前为止,这是第一个评估ZJU指数与脑卒中相关性的研究,ZJU指数既往只被用于评估国内外不同人群中NAFLD的发生风险[11]。但由于ZJU指数与IR的显著相关性,确定ZJU指数在脑卒中相关疾病中的作用可能有极大的临床意义,可有助于进一步了解 AIS的发病机制。对于TyG指数,这也是第一个评估TyG指数与脑卒中预后及复发相关性的研究。Irace等[12]研究证实了两个不同组别的颈动脉粥样硬化和TyG指数之间的相关性,而且TyG指数与颈动脉粥样硬化的相关性优于HOMA-IR。此外,一项纳入 5217例韩国受试者的研究表明,发现冠状动脉粥样硬化的发生率与TyG指数显著相关,并且与传统的心血管危险因素无关,同时,TyG指数显示出对冠状动脉粥样硬化比HOMA-IR更高的可预测性[13]。

在 Lee等[14]的研究中TyG指数与无症状的2型糖尿病受试者心血管疾病风险增加有关,可以帮助识别心血管疾病高风险的受试者。值得注意的是,上述研究只关注了健康人群,也仅关注了TyG指数与心血管疾病及动脉硬化的相关性,并没有评估TyG指数与脑卒中相关风险。因此,明确TyG指数在脑卒中预后中的作用可能也是非常有意义的。一项有5014例健康的参与者进行的队列研究表明,较高水平的TyG指数与脑血管疾病没有显著的相关性[15]。但在Wang等[16]的研究中,101510例参与者在11年的随访中,基线水平和长期累积平均TyG指数的升高可以独立预测脑卒中和缺血性脑卒中。考虑在之前的研究队列中,缺乏统计学意义可能是由于结果事件的数量较少。

本研究探讨了TyG指数及ZJU指数与脑卒中神经功能预后以及复发的关系。主要结果如下:①预后不良组、复发组ZJU 指数、TyG 指数均明显高于预后良好组;②Logistic回归分析显示ZJU指数增大、TyG指数增大均为影响患者预后不良危险因素,但只有TyG指数是影响患者复发的独立危险因素;③不同性别人群ZJU指数、TyG 指数对预后不良以及复发的预测均有统计学意义。IR可能是解释这些关联的主要原因,如代谢性疾病、亚临床炎症和内皮功能障碍[17,18]。当胰岛素受体信号通路维持神经保护和神经毒性作用之间的平衡被打破,它会导致神经元的存活和突触可塑性的变化,在IR水平高时,大脑的突触可塑性降低,这干扰了其从原发性损伤中恢复[19]。骨骼肌中的IR降低葡萄糖转运途径,导致活性氧过多和线粒体功能障碍,这可能会影响甚至中断神经功能的恢复。IR导致内皮功能障碍,促进泡沫细胞在动脉粥样硬化形成,促进易损斑块破裂。由此推断,胰岛素增敏剂如二甲双胍、吡格列酮等,应该可以减少IR患者的心脑血管事件。

近年来一项针对亚洲人群的大型队列研究表明,与未接受吡格列酮治疗的患者比较,给予胰岛素增敏剂吡格列酮的患者发生缺血性脑卒中的风险较低。EMPA-REG研究是首项被证实降糖药物能够降低心血管事件风险的试验,该研究表明,在常规治疗基础上加用SGLT-2抑制剂恩格列净可以使糖尿病患者的全因病死率降低32%,心血管病死率降低38%[20]。胰高血糖素样肽-1受体激动剂类例如利拉鲁肽同样可以显著降低心血管终点事件的发生率。可见,新型口服降糖药对于改善脑卒中预后有着极大的探究空间。

综上所述,TyG指数及ZJU指数是急性缺血性脑卒中神经功能预后不良及脑卒中复发有效的预测指标。本研究存在一定的局限性,实验室指标的测量存在不可避免的个体差异,并且只评估了患者入院后单次的TyG指数及ZJU指数,没有评估TyG指数及ZJU指数的持续变化对脑卒中患者预后长期的预测作用。今后需要开展更大样本量和长期研究来予以进一步证实。