多次微波消融对原发性肝癌患者术后肝功能的影响

张天澜，路 营，雷 进，董 政，千年松

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第五医学中心肝病医学部肝病科，北京 100039；3 贵州医科大学临床医学院，贵州贵阳 550004；4 解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症医学部胸部肿瘤科，北京 100091

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其患病率居恶性肿瘤第4 位，致死率居第2 位[1]。肝切除术虽然是肝癌治疗的主要手段，但由于对肝功能、病灶分布限制较为严格，部分术后复发的患者无法进行肝切除[1-4]。经皮微波消融(microwave ablation，MWA)创伤相对较小，并发症发生率低，可作为复发性肝癌的治疗手段。但在之前的研究中，原发性肝癌多次消融与术后肝功能关系的研究尚缺乏，反复消融是否会增加并发症的风险，目前研究结果不一[4-6]。本研究拟回顾性分析解放军总医院第五医学中心收治的MWA 治疗原发性肝癌患者消融术后肝功能和并发症情况，为临床诊治提供依据。

资料与方法

1 资料 选取2016年6月-2021年7月因原发性肝癌在解放军总医院第五医学中心行经皮微波消融患者的临床资料。纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)穿刺活检病理确诊或2 种以上动态增强影像学提示肝癌典型特征并结合血清肿瘤标志物甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)诊断原发性肝癌[1]；(3)接受原发性肝癌经皮微波消融治疗；(4)肝功能Child-Pugh A～B 级。排除标准：(1)肝继发恶性肿瘤；(2)经皮微波消融治疗1 个月内有外伤史或其他大手术史；(3)同时患有难以纠正的凝血功能障碍及心、脑、肾等其他重要脏器功能障碍等；(4)所需临床资料内容缺失。本研究通过解放军总医院伦理审查委员会审查，并豁免知情同意(KY-2023-1-1-1)。

2 经皮微波消融治疗方法 微波消融采用KY-2000 型智能微波治疗仪(南京康友)，工作频率2 450 MHz，最大功率100 W。天线为直径1.9 mm(15 G)，长20 cm 的水冷式微波天线。超声引导采用日立Ascendus 图腾彩色多普勒超声诊断仪。局麻后在超声引导下经皮插入微波天线。直径<1.7 cm的肿瘤，使用单个天线；≥1.7 cm 的肿瘤使用多个天线[5]。确认位置正确后应用全身麻醉。消融过程中设置输出功率为50 W。当强回声区域完全覆盖整个目标病灶，并扩展至病灶外缘5～10 mm 时治疗停止。微波消融肿瘤后，天线逐渐缩回，继续微波发射，直到天线拉到皮肤入口部位正下方，以防止肿瘤种植和潜在出血。

3 分组及分析指标 根据原发性肝癌患者行MWA 总次数分为单次消融组及多次消融组，多次消融的患者选取各项肝功能指标变化最大的1 次进行分析。比较两组消融前3 d 内及消融后24 h、消融后5～7 d 的凝血酶原活动度(prothrombin activity，PA)、白蛋白(albumin，ALB)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)。比较两组术后并发症。采用白蛋白-胆红素(albumin-bilirubin，ALBI)分级评价肝功能，计算方法：线性预测值=(log10TBIL ×0.66)+(ALB ×-0.085)，TBIL 单位为µmol/L，ALB单位为g/L。截断值：≤-2.60 为ALBI 1 级，＞-2.60 且≤-1.39 为ALBI 2 级，＞-1.39 为ALBI 3 级[7]。微波消融术后患者肝功能由ALBI 1 级升至2 级或由2 级升至3 级视为肝功能不全[8]。

4 统计学方法 采用SPSS 26.0 软件进行统计分析。符合正态分布的连续变量以±s表示，应用两独立样本t检验进行组间比较。不符合正态分布的连续变量以Md(IQR)表示，并使用Mann-WhitneyU检验进行组间比较。名义变量及有序变量以例数(百分比)表示，分别应用χ2检验(Fisher’s 确切概率检验)和Kruskal-WallisH检验比较组间差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 两组临床资料比较 本研究纳入223 例原发性肝癌行经皮微波消融治疗患者，年龄35～82(58.99±9.17)岁，其中男性183 例，女性40 例。他们分别进行了1～4 次消融治疗，单次消融组142 例，多次消融组81 例。两组的性别、年龄、体力活动状态 (performance status，PS)、肿瘤最大直径、病灶数量、中国肝癌分期方案 (China liver cancer staging，CNLC)、Child-Pugh 分级及ALBI分级分布差异无统计学意义 (P>0.05)。见表1。

表1 两组原发性肝细胞癌患者基线特征比较Tab.1 Comparison of baseline characteristics of HCC patients between the two groups

2 两组术前与术后肝功能指标的比较 分别比较单次与多次消融组在消融前、消融后24 h、消融后5～7 d 肝功能指标。结果显示，两组AST在消融前差异无统计学意义(P=0.369)，消融后24 h 多次消融组显著低于单次消融组(247 U/Lvs287 U/L，P=0.037)，消融后5～7 d 两组差异无统计学意义(P=0.128)。两组间术前、术后24 h、术后5～7 d 的PA、ALB、TBIL、ALT、ChE 指标差异无统计学意义(P>0.05)。消融术后24 h，多次消融组ALB 及两组ChE 均较术前轻微下降，差异无统计学意义(P>0.05)。两组其余各肝功能指标组内比较，术后24 h 及术后5～7 d 均较术前略差(P<0.01)。单次与多次消融组术后24 h ALBI 分级恶化即肝功能不全的比例相似(20.6%vs29.6%，P=0.127)，术后5～7 d 两组差异亦无统计学意义(29.8%vs25.9%，P=0.539)。见表2。

表2 微波消融前后两组肝功能指标对比Tab.2 Comparison of liver function indices between the two groups before and after MWA

3 两组术后并发症发生率比较 MWA 术后最常见的并发症是发热，单次消融组和多次消融组术后发热的发生率分别为61.3%、49.4%，差异无统计学意义(P=0.085)。两组消融后发生肝区疼痛的患者比例相似，分别为41.5%、33.3%，差异无统计学意义(P=0.225)。术后严重并发症包括严重感染(肝脓肿、胸腹腔、胆道感染及继发血流感染)、需引流的胸腔积液和腹水、术后出血、肝衰竭，经积极对症治疗，术后1 个月内均好转，未发生微波消融相关死亡。单次消融组和多次消融组术后严重并发症发生率分别为10.6%、7.4%，差异无统计学意义(P=0.438)。见表3。

表3 两组患者并发症发生率的比较(例，%)Tab.3 Comparison of complications between the two groups (n,%)

讨 论

肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因[3]。目前根治性的治疗方法主要包括肝移植术、肝切除术及经皮热消融(射频消融、微波消融等)。通常认为肝移植术可以获得最佳的无复发生存期，但受到捐赠器官稀缺和手术死亡率较高的限制[9-11]。肝切除术由于对病灶分布、肝功能和患者体力状态的限制较为严格，仅15%～30%的患者有手术机会[1-4]。经皮热消融作为一种微创治疗手段，近年来广泛应用于早期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的治疗。相较于肝切除术，其侵袭性小，不良反应较少，且能获得与肝切除术相近的总生存期(overall survival，OS)和无病生存期(disease free survival，DFS)[12-14]。

研究显示，对于符合米兰标准，单次治疗为热消融的HCC 患者，术后局部复发率为2.4%～36%，5年累计肝内复发率为70%～80%[15-16]。目前指南中缺乏对消融后复发的肝癌治疗的指导，但有研究报道肝切除术和重复消融是治疗这类患者的有效手段[17]。Wang 等[15]一项回顾性研究评估了126例单次消融后肝内复发的HCC 患者行肝切除术和再次消融的疗效和安全性，在倾向性评分匹配后，发现虽然肝切除术可获得比再次消融更好的DFS(P=0.004)，但两种方法的OS 无统计学差异(P=0.550)，且肝切除组Clavien-Dindo 2 级需要输血的并发症发生率显著高于再次消融组(14.4%vs2.04%，P=0.022)[18]。Xia 等[19]的一项随机对照试验比较了再次肝切除与再次射频消融(radiofrequency ablation，RFA)治疗早期复发HCC 的长期生存结果和安全性，发现虽然再次RFA 更容易更早再次复发(P=0.04)，但两组5年OS 无统计学差异(43.6%vs38.5%，P=0.291)，且再次肝切除术总体并发症发生率高于再次RFA(22.4%vs7.3%，P=0.001)。解放军总医院第五医学中心选取以MWA 作为复发性肝癌治疗手段的患者，研究多次MWA 对术后肝功能及并发症的影响。

微波消融利用针状电极释放的微波磁场，使病灶组织发生振动而产生高温，从而使肿瘤细胞发生蛋白质凝固、变性及坏死，达到治疗目的[20-23]。但消融过程中可能会对邻近肝细胞、肝内血管、胆管造成直接破坏，同时可伴随热损伤，因此术后会造成一定程度肝功能损伤[20-21,24]。

本研究选择PA、ALB、TBIL、AST、ALT、ChE 来评估肝功能。ALT 和AST 是急性肝细胞损伤的主要标志物，大量存在于肝细胞中，在肝细胞坏死时大量释放入血，活性显著升高[25]。PA、ALB、ChE 反映肝的合成功能，当肝细胞损伤时，凝血因子、凝血酶原、ALB 和ChE 合成减少，故检测PA、ALB、ChE 水平降低[26-27]。TBIL 反映肝清除血清胆红素的能力，在肝细胞受损时，TBIL 升高。我们的研究发现，无论是单次消融还是多次消融，患者在微波消融术后24 h 及5～7 d，PA、ALB、ChE 均较术前下降，TBIL、AST、ALT 较术前升高。且术后5～7 d 反映肝细胞损伤的TBIL、ALT、AST 均较术后24 h 好转，而反映肝合成功能的ALB、ChE 较术后24 h 进一步下降。我们的研究证实了微波消融会造成一过性肝功能不全，这与先前的研究结论基本一致。任守雷等[28]的研究回顾性分析了40 例接受微波消融治疗的肝癌患者，观察术后肝功能变化情况，发现消融后1 周AST、ALT、ALB、ChE 水平较术前变化显著，消融后2 周超过80%的患者肝功能好转，消融后1～2 个月后各项指标与术前基本相近。金一帮等[20]回顾分析了146 例原发性肝癌行腹腔镜下微波消融的患者，发现微波消融对肝功能的直接影响相对有限，术后肝功能不全主要与存在危险位置的肿瘤相关。

我们比较了原发性肝癌患者单次消融与多次消融术前术后肝功能指标的分布。两组AST 在术前分布相似，术后24 h 多次消融组显著低于单次消融组，表明多次消融组AST 恶化程度较单次消融组轻。两组患者术前、术后24 h 及术后5～7 d的PA、ALB、TBIL、ALT、ChE 分布无统计学差异。我们认为多次消融不会导致术后肝功能指标恶化更严重。

除了评估常规肝功能指标，我们还引入了ALBI 分级评估术后肝功能不全。ALBI 分级是由Johnson 等[7]提出的一种简单、客观的评估原发性肝癌患者肝功能的方法。相较于传统的Child-Pugh 分级，ALBI 分级省去了对腹水、肝性脑病程度的主观判断，只应用TBIL 和ALB 两个指标计算。同时，其区分肝功能的准确性不劣于Child-Pugh 分级，对于接受射频消融的原发性肝癌患者，ALBI 评分可将Child-Pugh A 级患者分为两个不同的预后组，弥补了传统肝功能分级的区分度不足[29-30]。我们的研究结果显示，单次消融组与多次消融组基线ALBI 分级的分布相似，在术后两个时间点的评估中也没有发现ALBI 分级恶化的差异，表明多次消融对患者正常肝细胞的损伤较轻，不会增加术后肝功能不全的发生率[31]。

我们的研究中，原发性肝癌患者多次消融组与单次消融组的发热、肝区疼痛和严重并发症(严重感染、需引流的胸腔积液和腹水、出血、肝衰竭)发生率无统计学差异。此前的研究中，关于原发性肝癌多次消融是否会增加术后并发症的风险，结论不尽相同。Serbanescu-Kele Apor de Zalán等[11]的一项研究分析了176 例初始治疗为热消融的HCC 患者，比较他们复发后重复热消融治疗与初次消融后的并发症发生情况，发现初次消融后无并发症、1～2 级并发症、3 级及以上并发症的发生率分别为75.0%、18.8%、6.3%，重复消融后分别为83.6%、14.9%、1.5%，两组并发症的发生率和严重程度相似(P=0.840)。张浩等[4]的一项回顾性研究分析了128 例复发性HCC 患者行微波消融治疗的术后并发症，发现术后严重并发症与反复消融次数无关(P=0.825)。这两项研究的结果与我们的研究相近。但Liang 等[5]的一项回顾性研究分析了1136 例肝癌患者经皮微波消融术后的并发症，发现术后发生并发症的患者平均消融次数显著高于未发生并发症患者[(2.4±0.9)次vs(1.8±1.1)次，P<0.05]，认为MWA 次数的增加与较高的并发症发生率相关。这与我们的结论不尽相同，可能的原因：Liang 等的研究纳入了原发性肝癌及肝转移癌患者，且包括部分Child 评分C 级的患者，而我们的研究仅包含原发性肝癌患者，且肝功能Child-Pugh A～B 级。作为一种微创治疗方式，MWA 尽可能地保留正常肝结构，减少对肝功能的影响，为术后复发患者提供了一种安全有效的治疗手段[20]；只要严格控制适应证，不会增加术后并发症的风险，是原发性肝癌术后复发患者治疗的首选方式[4]。

本研究存在一些不足之处：(1)单中心回顾性研究，术后随访的检验结果存在缺失，且无法实时记录患者消融后的症状和体征，证据级别不高且可能存在偏倚，需要进一步通过多中心前瞻性随机对照试验对原发性肝癌患者多次消融的安全性进行验证；(2)仅观察了原发性肝癌患者消融术后1 周的肝功能情况，缺乏更长期的跟踪随访，没有报告术后肝功能变化的完整趋势；(3)微波消融术后并发症发生率总体较低，需要招募更大的患者队列以提高统计效力。

综上，微波消融是治疗原发性肝癌的一种较为安全的方式，多次消融不会影响患者术后的肝功能，也不会引起更多的并发症，可重复性强，适合肝癌术后复发患者应用。

作者贡献千年松：总体构思，审读和修订，资金获取；张天澜：研究设计，数据采集与整理，文章撰写；路莹、董政：项目管理，资源提供；雷进：数据整理，规范分析。

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