2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成*

林联君，杨艳萍，董林娟

（陕西服装工程学院，陕西 西安 712046）

咪唑类化合物是重要的有机合成中间体。咪唑环是一个五元芳氮杂环，含活泼仲胺，呈羧酸性和弱碱性，具有良好的电子转移能力，易与金属离子、π-π等非共价键发生化学反应，是构建多样性有机结构的重要片段，可形成多种小分子或稠环结构等复杂有机化合物，具有一定的配位反应能力和亲水亲脂性，可与体内受体、酶等结合，在药用中间体及药物开发方面，体现了较好的生物活性和应用价值，如，作为组胺受体阻滞剂、质子泵抑制剂、心脑血管药物[1，2]、抗肿瘤药物[3，4]、抗结核药物等。同时在医药[5，6]、农药[7-9]、精细化工产品[10，11]等领域都有广泛应用。2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（1）分子结构中具有的咪唑环、活泼氨基和亲脂性侧链反应活性好，可为多种含咪唑结构的活性物质提供构建途径，在药物设计及合成中有较高的开发价值和应用前景。

2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（1）合成路线鲜有报道。本文开发了合成（1）的简捷途径，以肌氨酸乙酯盐酸盐为起始原料，经氨酯交换反应、Claisen-Schmidt 反应、合环反应共3 步反应，得到目标产物2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（1），产物结构经1H NMR 确证。同时考察了影响反应的主要因素，优化了反应条件，合成途径简捷、条件温和、后处理容易、产品质量好，易于操作，适宜大量生产。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

AV400 型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS 为内标，德国Bruker 公司）；Ultima Global Spectrometer型质谱仪（ESI 源，美国Waters 公司）；RE-52AA 型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵（郑州长城科工有限公司）。

肌氨酸乙酯盐酸盐、甲酸乙酯、K2CO3、NaH、氨基腈、HCl、乙酸钠，均为市售分析纯。

1.2 实验方法

以肌氨酸乙酯盐酸盐（2）为起始物质，与甲酸乙酯在K2CO3作碱、乙醇作溶剂的情况下发生了氨酯交换反应得到了化合物（3），然后在NaH 的作用下，化合物（3）和甲酸乙酯进行Claisen-Schmidt 反应得到中间体（4），中间体（4）和稀HCl、乙醇与氨基腈、乙酸钠进行合环反应最终得到目标产物（1），该合成工艺需要3 步反应完成，具体合成路线见图1。

图1 2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（1）的合成路线Fig.1 Synthetic route of 2-amino-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester

1.2.1 化合物（3）的合成 在250L 三口瓶中依次加入乙醇（100mL）、甲酸乙酯（100mL）和K2CO3（33.7g，0.244mol），缓慢加入肌氨酸乙酯盐酸盐（化合物（2），25.0g，0.163mmol），在25℃下，经过8h 搅拌反应。过滤，浓缩除去溶剂，残余物用乙酸乙酯（100mL×2）萃取、用饱和NaCl 溶液水洗（100mL×2）、无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相，得深黄色液体（化合物（3），15.6g，收率65.9%）。

1.2.2 化合物（4）的合成 在N2保护下，将上步所得深黄色液体（13.2mL，91mmol）溶于甲酸乙酯（42mL），冰浴降温，保持温度低于10℃，分批加入NaH（4.4g，109mmol，60%），撤去冰浴，室温搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物用100mL石油醚洗涤，倾泻掉石油醚相，油泵抽干得白色固体（化合物（4），17.2g，收率96.6%）。

1.2.3 化合物（1）的合成 将化合物（4）（17.2g，88.2mmol）加入到HCl（16mL）和乙醇（50mL）的混合溶液中，加热回流1h，冷却至室温，过滤除去无机盐，减压浓缩除去溶剂，残余物溶于10%的乙酸/水（53mL）溶液中，加入氨基腈（9.3g，0.22mol）和NaOAc（23.1g，0.28mol），加热至85℃，搅拌反应1h。体系降温至室温后浓缩至溶剂1/3 体积，加入K2CO3调节pH 值为8～9，乙酸乙酯萃取（100mL×3），浓缩有机相得粗品，粗品经柱层析（EA∶MeOH=10∶1,Rf=0.4）得淡黄色固体（1）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ:7.36（s，1H,-CH=），4.17～4.21（dd，J1=8.0Hz，4.0Hz，2H，-CH2-），3.62（s，3H，-CH3），1.26～1.30（m，J=8.0Hz，3H，-CH3）。

2 结果与讨论

2.1 化合物（3）合成条件的优化

对第一步胺酯交换反应，即化合物（3）的合成条件进行了优化，依照1.2.1 的合成步骤进行，考察了K2CO3用量、反应温度、反应时间对收率的影响。

2.1.1 K2CO3用量的影响 在反应温度为25℃、反应时间为8h 等条件不变的情况下，考察K2CO3用量对化合物（3）收率的影响，结果见表1。

表1 K2CO3 用量对化合物（3）收率的影响Tab.1 Effect of K2CO3 on the yield of compound（3）

由表1 可见，在反应期间，化合物（3）的收率随K2CO3用量的增加而增大，当K2CO3的用量上升到n（2）∶n（K2CO3）=1∶1.5，产物的收率为65.9 %，但当K2CO3投入量继续增大，产物收率变化却不大，可能是因为K2CO3的投入量结合溶解情况已经达到了反应所需的理论当量，过多无意义。所以兼顾节约原则，确定K2CO3用量以n（2）∶n（K2CO3）=1∶1.5 为最佳。

2.1.2 反应温度的影响 在n（2）∶n（K2CO3）=1∶1.5、反应时间为8h 等条件一定的前提下，考察反应温度对化合物（3）收率的影响，结果见表2。

表2 反应温度对化合物（3）收率的影响Tab.2 Effect of reaction temperature on the yield of compound（3）

由表2 可见，反应温度由15℃升高到25℃，收率有明显提高，当继续升高反应温度，收率略有增大，但变化甚微。这是因为温度升高反应速率加快，对反应有利，但室温已满足反应基本需求，考虑到操作便捷、减小热能损耗，同时加热造成甲酸乙酯挥发损失，不利于生产控制，因此，最终确定室温25℃为最佳操作温度。

2.1.3 反应时间的影响 在n（2）∶n（K2CO3）=1∶1.5、反应温度为25℃等条件一定的前提下，考察反应时间对化合物（3）收率的影响，结果见表3。

表3 反应时间对化合物（3）收率的影响Tab.3 Effect of reaction time on the yield of compound（3）

由表3 可见，随着反应时间的延长，收率增加，但在8 h 以后，收率几乎没有变化，说明8h 反应已经转化完全，继续延长时间没有显著意义，另外，可能造成连续性副反应，因此，选择8 h 为最佳反应时间。

2.2 化合物（4）合成条件的优化

对于第二步Claisen-Schmidt 反应，按照1.2.2的操作步骤，在其他条件一定的情况下，考察NaH用量对化合物（4）收率的影响，结果见表4。

表4 NaH 用量对化合物（4）收率的影响Tab.4 Dosage of NaH on the yield of compound（4）

由表4 可见，产物收率随着NaH 用量的增加而增大。在n（3）∶n（NaH）=1∶1.2 时，产物收率最大，因此，确定NaH 最佳用量为n（3）∶n（NaH）=1∶1.2。

2.3 化合物（1）合成条件的优化

2.3.1 氨基腈（NH2CN）用量对目标化合物（1）收率的影响 对于第三步环合反应，按照1.2.3 的操作步骤，在n（3）∶n（NaOAc）=1∶3.2，反应温度为85℃、反应时间为1h 等条件一定时，考察氨基腈（NH2CN）用量对化合物（1）收率的影响，结果见表5。

表5 NH2CN 用量对化合物（1）收率的影响Tab.5 Dosage of NH2CN on the yield of compound（1）

由表5 可见，产物收率随氨基腈用量的增加而增大。在n（4）∶n（NH2CN）=1∶2.5 时，产物收率为68.7%，但当氨基腈用量继续增大时，产物收率不再提高。因此，在保证反应尽可能完全转化的前提下，遵循节约试剂原则，最后确定最适配比为n（4）∶n（NH2CN）=1∶2.5。

2.3.2 乙酸钠（NaOAc）用量对化合物（1）收率的影响 依照1.2.3 的操作步骤，控制n（4）∶n（NH2CN）=1∶2.5、反应温度为85℃、反应时间1h 等条件不变的前提下，考察NaOAc 用量对合环反应收率的影响，结果见表6。

表6 NaOAc 用量对化合物（1）收率的影响Tab.6 Dosage of NaOAc on the yield of compound（1）

由表6 可见，反应收率随着NaOAc 用量的增加而增大，物料比n（4）∶n（NaOAc）=1∶3.2 时，产物收率为68.7%，继续增大NaOAc 用量，收率变化不大。即，n（4）∶n（NaOAc）=1∶3.2 时反应转化较好，为较合理配比。

3 结论

以肌氨酸乙酯盐酸盐（2）为起始底物，经胺酯交换、Claisen-Schmidt 反应、合环反应共3 步制得目标化合物2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（1），产物结构经1H NMR 确证。优化了反应条件为：第一步胺酯交换反应，n（肌氨酸乙酯盐酸盐）∶n（K2CO3）=1∶1.5，反应时间为8h，反应温度为25℃；第二步Claisen-Schmidt 反应，n（3）∶n（NaH）=1∶1.2；第三步合环反应，n（4）∶n（NH2CN）=1∶2.5，n（4）∶n（NaOAc）=1∶3.2。3 步总收率可达43.7%。此合成途径简捷，反应条件易行，后处理简便，产品质量符合要求，总收率较高，是合成2-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（1）的简捷方法。