止咳消喘汤联合西医常规疗法对矽肺痰热郁肺证患者血清转化生长因子β1及血小板衍生生长因子表达的影响※

李向荣,邓秀娟,赖 乾,徐智慧,佘龙江,李 平

(1.湖南省怀化市中医医院,湖南 怀化 418000;2.湖南省中医研究院附属医院,湖南 长沙 410000)

矽肺是一种尘肺病,是在职业活动中长期吸入生产性粉尘,粉尘在肺内潴留,引起以肺组织弥漫性纤维化进行性改变的疾病,即使停止矽尘接触,病变仍可进展,主要以慢性咳嗽、咳痰、胸闷、气短、进行性呼吸困难等为临床表现[1-3]。2019 年,全国尘肺病新增病例15 898例,占全国新发职业病的81.8%[4]。目前临床上主要采用药物治疗以延缓患者肺部组织纤维化进程,达到控制病情的目的,尚无使矽肺病变完全逆转的药物,西医治疗主要是早期阻止或抑制矽肺的恶化,其治疗效果不理想且不良反应较多[5]。近年来,采用中医药治疗矽肺的相关研究逐渐增多[6],中西医结合治疗矽肺在改善患者肺功能和症状方面已取得明显的疗效[7]。转化生长因子β1(TGF-β1)、血小板衍生生长因子(PDGF)广泛参与气道炎性反应与气道重塑,具有促纤维化活性的作用[8-9]。止咳消喘汤是怀化市中医医院院内制剂,用于治疗肺系疾病,临床疗效显著。本研究在常规西医方案基础上联合止咳消喘汤治疗矽肺痰热郁肺证患者,观察其临床疗效,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2021年4—12月在怀化市中医医院呼吸科住院的矽肺痰热郁肺证患者60例,采用随机数字表法分为对照组和观察组,每组30例。对照组男29 例,女1 例;年龄40～80 岁,平均(60.44±15.25)岁;病程2～40年,平均(16.32±2.16)年;病情分期:Ⅰ期5例,Ⅱ期16例,Ⅲ期9例。观察组男30例,女0例;年龄42～80岁,平均(58.01±17.02)岁;病程2～38年,平均(15.81±2.01)年;病情分期:Ⅰ期4例,Ⅱ期18例,Ⅲ期8例。两组患者性别、年龄、病程、分期比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准(医学伦理审批号:H HSZYYY-2021-03)。

1.2 诊断标准 ①西医诊断标准参考《职业性尘肺病的诊断》[10]。有明确的尘肺接触史;有咳嗽、咳痰、胸闷、气促、胸痛等尘肺病临床表现;胸片达到尘肺诊断标准的改变;排除其他肺部类似疾病。②中医辨证标准参照《中医病证诊断疗效标准》[11]及《中医内科学》[12]中痰热郁肺证的辨证标准。症见:咳逆喘息气粗,胸满,咳痰黄或白,身热,烦躁,便干,口渴欲饮,或发热微恶寒,出汗,舌质红,苔黄腻,脉滑数。

1.3 纳入标准 符合上述西医诊断标准和中医辨证标准;怀化市疾控中心矽肺疾病诊断证明;年龄30～80岁;患者已脱离粉尘环境;患者自愿参加本研究,并签署知情同意书。

1.4 排除标准 患有严重消化道疾病,不适合服用中药者;有肺部其他临床类似疾病者;合并严重心、肝、肾其他系统疾病者;半年内重复入院者。

1.5 剔除、脱落标准 依从性差,使用药物达不到规定量的80%者;因各种原因无法坚持治疗者;观察过程中发生药物过敏反应或其他并发症者。

2 治疗方法

2.1 对照组 采用常规西医治疗方案,包括药物治疗和低流量氧疗。布地奈德福莫特罗粉吸入剂(AstraZeneca公司,国药准字H20160447,320μg∶9μg),1吸/次,吸入,每日两次;汉防己甲素片(浙江华润三九众益制药有限公司,国药准字H33022163,20 mg/片),每次60 mg,口服,每日3次,服用6 d停药1 d。乙酰半胱氨酸颗粒(广东百奥药业有限公司,国药准字H20030732,0.2 g/袋),每次1 袋,冲服,每日两次。氨茶碱注射液(河南润弘制药股份有限公司,国药准字H41022266,0.25 g/2 mL/支),每次0.25 g,静脉滴注,每日1次。注射用谷胱甘肽(上海复旦复华药业有限公司,国药准字H20031264,0.6 g/支),每次1.2 g,静脉滴注,每日1次。丹参注射液(四川升和药业股份有限公司,国药准字Z51021303,10 mg/支),每次10 mg,静脉滴注,每日1次。疗程为两周。

2.2 观察组 在常规西医治疗方案基础上给予止咳消喘汤治疗,由怀化市中医医院制剂室提供,药物组成:麻黄10 g,苦杏仁15 g,石膏20 g(先煎),鱼腥草15 g,紫苏子15 g,葶苈子15 g,甘草片10 g,川贝母6 g,黄芩片9 g,款冬花15 g,法半夏10 g,桑白皮10 g。每日1剂,水煎,分早晚两次温服。疗程为两周。

3 疗效观察

3.1 观察指标及疗效评定标准 ①临床疗效。参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[13]进行疗效评价。临床控制:临床症状和体征大部分消失,中医证候积分减少≥95%。显效:临床症状和体征大部分消失,中医证候积分减少≥70%且＜95%。有效:临床症状和体征部分好转,中医证候积分减少≥30%且＜70%。无效:临床症状和体征未有好转或加重,中医证候积分减少＜30%。临床控制、显效、有效计为总有效。②中医证候积分。参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》,观察并记录两组患者中医四诊资料,包括咳嗽、咳痰、胸闷、喘息等症状及舌脉象,填写中医证候积分表[13]。咳嗽:无,计0分;间断咳嗽,不影响白天工作,计2分;阵发性咳嗽,不影响夜间睡眠,计4分;昼夜咳嗽频繁,影响工作和睡眠,计6分。咳痰:无,计0分;24 h痰量20～＜50 m L,计2分;24 h痰量50～100 m L,计4分;24 h痰量＞100 m L,计6分。胸闷:连续登楼两层不觉胸闷,计0分;安静时无,明显活动(如登楼、劳作等)后轻度胸闷,计2分;安静时不著,稍活动后即加重,计4分;安静时胸闷严重,计6分。喘息:连续登楼两层不觉胸闷喘息,计0分;安静时无,明显活动(如登楼、劳作等)后轻度喘息,计2 分;安静时不著,稍活动后即加重,计4分;安静时喘息不能平卧,计6分。分别在治疗前及治疗后记录积分。③实验室检查指标。于治疗前后采集两组患者空腹肘静脉血5 m L 送检,采用ELISA 法检测血清TGF-β1及PDGF水平。

3.2 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件分析数据。计量资料先进行正态分布检验,符合正态分布以均数±标准差(±s)表示,采用t检验;不符合正态分布以中位数(四分位间距)[M(P25,P75)]表示,采用非参数检验。计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3.3 结果

(1)临床疗效比较 治疗期间,观察组有1例因服用中药汤剂后胃部不适退出观察,最终完成治疗共29例。观察组总有效率高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组矽肺痰热郁肺证患者临床疗效比较

(2)中医证候积分比较 治疗前,两组患者咳嗽、咳痰、胸闷、喘息积分比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组患者咳嗽、咳痰、胸闷、喘息积分均较治疗前降低(P＜0.05),观察组咳嗽、咳痰、胸闷、喘息积分均低于对照组(P＜0.05)。见表2。

表2 两组矽肺痰热郁肺证患者治疗前后中医证候积分比较(分,±s)

表2 两组矽肺痰热郁肺证患者治疗前后中医证候积分比较(分,±s)

注:与本组治疗前比较,△P＜0.05;与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

组别 例数 时间咳嗽积分咳痰积分胸闷积分喘息积分观察组 29 治疗前 4.91±1.01 1.65±0.35 2.58±0.49 3.09±0.32治疗后 2.01±0.65△▲1.00±0.30△▲1.02±0.34△▲ 1.32±0.41△▲对照组 30 治疗前 4.72±0.96 1.69±0.46 2.56±0.71 3.01±0.58治疗后 2.97±0.83△ 1.39±0.59△ 1.69±0.62△ 2.09±0.45△

(3)TGF-β1、PDGF水平比较 治疗前,两组患者TGF-β1、PDGF水平比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组患者TGF-β1、PDGF水平均较治疗前降低(P＜0.05),且观察组TGF-β1、PDGF 水平均低于对照组(P＜0.05)。见表3。

表3 两组矽肺痰热郁肺证患者治疗前后血清转化生长因子β1、血小板衍生生长因子水平比较(pg/mL,±s)

表3 两组矽肺痰热郁肺证患者治疗前后血清转化生长因子β1、血小板衍生生长因子水平比较(pg/mL,±s)

注:与本组治疗前比较,△P＜0.05;与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

组别例数时间转化生长因子β1血小板衍生生长因子观察组29治疗前529.18±57.52 175.08±29.00治疗后369.09±55.04△▲101.17±16.95△▲对照组30治疗前523.04±67.81 185.07±19.84治疗后501.19±53.72△165.22±23.67△

4 讨论

现代医学对矽肺的发病机制尚未达成共识,目前有自由基学说、二氧化硅粉尘致纤维化学说、细胞因子学说、细胞凋亡学说等。其发病机制较为复杂,虽然还不能完全阐明,但可以明确的是矽肺是机体免疫功能紊乱和多种细胞因子共同作用的结果。吸入二氧化硅粉尘可导致肺损伤,肺泡上皮细胞损伤和其他细胞释放的各种细胞因子、炎症介质等,可使炎症细胞局部聚集,出现异常纤维增生和胶原沉积[14]。矽肺的发展过程可以分为3期:首先是局部炎性反应的炎症期,其次是局部细胞修复炎症过程中肉芽组织形成期,最后为肉芽组织纤维化过程即纤维化期[15]。目前,临床仍缺乏控制矽肺发展的有效药物,形成的肺纤维化尚无有效的消融办法,西医治疗主要集中在西药及支气管灌洗术、肺移植、骨髓干细胞等[16]。

矽肺归属中医“肺痿”“石痨”“胸痹”“喘证”“虚劳”等病证范畴。关于该病的病因,医家认为“金石之物,其性燥有毒”。石粉尘,其性燥热,肺受燥热火邪,津液煎熬,炼液为痰,痰与热结,郁阻肺脏[17]。肺为娇脏,喜润恶燥,又为华盖,居高位,通过气管直接与外界相通,易受火热及阳气上升的影响。止咳消喘汤方中麻黄宣肺泄邪热,配以辛甘大寒之石膏,且用量倍于麻黄,使宣肺而不助热,清肺而不留邪,肺气肃降有权,咳喘可止;苦杏仁、款冬花、紫苏子降肺化痰止咳;鱼腥草清热解毒,可清金石粉尘之燥热火毒;葶苈子、桑白皮、川贝母、黄芩同用,以增强清热化痰之力;半夏燥湿化痰止咳;甘草益气和中,调和诸药。全方合用,宣肺止咳、清热化痰之效佳。

现代药理研究表明,麻黄主要化学成分有生物碱、黄酮、挥发油、有机酸、氨基酸、多糖和鞣质等,具有解热发汗、利尿平喘、免疫抑制、抗氧化及抗病毒等作用[18]。苦杏仁具有止咳平喘、免疫调节、抗炎、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗氧化、润肠通便等作用[19]。甘草具有免疫调节、抗氧化、抗肿瘤、抑菌、抗炎和调节肠道菌群等药理作用[20]。麻黄-杏仁药对可提高苦杏仁苷和野樱苷的生物利用度,对其代谢产物野樱苷的组织相应分布及代谢水平具有较好的抑制作用,两药配伍,宣降相宜,具有平喘、祛痰止咳、宣通肺窍的功效,缓解支气管平滑肌痉挛。麻黄-石膏配伍,石膏可提高伪麻黄碱的达峰浓度,延长甲基麻黄碱的体内滞留时间,实现对麻黄平喘的增效作用,以及对去甲基麻黄碱和麻黄碱的减毒作用,两药配伍,解热平喘,协同增效,降低炎性反应,改善肺通气功能。麻黄-甘草配伍,能提高去甲基麻黄碱、麻黄碱和伪麻黄碱在体内的吸收及分布,较好地实现动物模型组织中麻黄类生物碱的积累,两药配伍,可提升抗炎、平喘、解毒、利尿等疗效[21]。

TGF-β1参与气道炎性反应与气道重塑,具有促纤维化活性的作用,能刺激纤维化介质,诱导其他促纤维化因子如PDGF、表皮生长因子配体等的表达。PDGF主要由支气管上皮细胞、内皮细胞、单核细胞及平滑肌细胞合成和分泌,可以有效调节成纤维细胞的增殖和趋化,促进平滑肌细胞增殖,诱导气道重塑。TGF-β1、PDGF在调节炎症、细胞增殖与分化、细胞外基质形成、

本研究结果显示,观察组总有效率高于对照组,观察组治疗后中医证候积分低于对照组,TGF-β1、PDGF水平低于对照组,提示止咳消喘汤可有效提高矽肺痰热郁肺证患者的临床疗效,可改善咳嗽、咳痰、胸闷、喘息等临床症状,降低血清TGF-β1、PDGF水平,改善患者肺纤维化,抑制炎性反应,干预气道重塑的发生。然而,本研究观察周期短及病例数较少,观察指标较为局限,还需要进一步增加病例数,延长治疗周期,以期为矽肺的临床治疗提供更多的中西医治疗依据。