基于FEARS数据库研究利培酮不良反应信号*

刘长青,张 乾,谢万军,恽 渊

(贵州省第二人民医院药剂科临床药学室,贵州 贵阳 550001)

随着社会和经济水平的不断提高,精神疾病受到越来越多的关注和重视。其中精神分裂症作为较常见的精神类疾病,严重损害了患者的精神活动和社会能力,降低患者的生活质量,给自身、家庭及社会带来了沉重的负担[1]。目前,临床上对于精神分裂症常以药物治疗为主,采用心理、电休克等手段进行辅助治疗,其中药物治疗第二代抗精神病药物(SGAs)因具有较好的治疗效果和低不良反应,常优先于第一代抗精神病药物(FGAs)使用[2]。

利培酮是第二代抗精神病药物(SGAs)的代表药物之一,属于新型非典型抗精神分裂症药物,广泛应用与临床,对多巴胺D2和5-HT2受体有强阻滞作用,与α1和α2受体也具有一定的亲和力,主要用于治疗急性、慢性精神分裂症,以及其他各种精神病性明显的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和阴性症状(如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)及情感性症状(如抑郁、负罪感、焦虑)均有疗效。利培酮已记载的常见不良反应为与剂量相关的锥体外系症状,因泌乳素水平升高引发的闭经、溢乳和性功能障碍,部分还有焦虑、嗜睡、头昏、恶心、便秘、消化不良、鼻炎、皮疹等。通过查阅文献发现该药还有可能通过改变胰岛素水平,从而影响糖脂代谢,增加患糖尿病风险,同时还有可能会导致严重粒细胞缺乏症、肝功能衰竭,与梦游和失眠相关饮食失调症等不良反应。基于此,本研究拟通过FAERS数据库对利培酮不良反应进行数据挖掘,为临床安全用药提供依据[3]。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究数据来源于2004年开始对外公开的FAERS数据库(每季度更新1次)。本研究提取2020年第1季度到2023年第1季度共13个季度的ASCⅡ数据包的全部数据,包括患者性别、年龄、药物不良反应以及报告类型等信息表格。

1.2方法

1.2.1目标药物筛选 FAERS数据库中字段(DRUGNAME)表示药物名称,字段(PROD_AI)表示产品成分,由于产品成分字段是2014年Q3之后新增的,若是2014年Q3之前上市的药品,可基于DRUGNAME与PROD_AI进行筛选所需要目标人群,同时限定报告怀疑程度为“首要怀疑(PS)”,筛选条件。

1.2.2数据处理[3]根据美国食品药品管理局(FDA)推荐的去除重复报告方法,选取DEMO表中的PRIMARYID、CASEID和FDA_DT字段,按照CASEID、FDA_DT以及PRIMARYID排序,对具有相同CASEID的报告,保留FDA_DT值最大的;其次,对于CASEID和FDA_DT均相同的保留PRIMARYID值最大的。自2019年第1季度以来,每个季度的数据包中均存在删除报告列表,在数据去重后,根据删除报告列表中的CASEID进行剔除报告。由于FAERS数据库中不良反应名称记录采用国际医学用语词典(MedDRA)的PT术语,而MedDRA词典每年3、9月份进行更新,每次更新会涉及PT层级的调整及SOC的变动。因此,采用最新版本MedDRA词典对FAERS数据库中的PT名称进行校正,并获取最新版本MedDra词典中的系统器官分类(SOC)和首选术语(PT)。

1.3分析方法[4]在四格表的基础上,结合报告比值比法(ROR)与英国药品和保健品管理局综合标准法(MHRA)进行ROR 值、比例报告比值法(PRR)值等进行不良反应信号挖掘,ROR与PRR计算公式见表2、3。

表2 四格表

表3 ROR与PRR计算公式

2 结 果

2.1ADE报告基本资料 本研究基本资料主要涉及指标性别、年龄、报告者、报告类型、不良反应开始日期与用药日期及不良反应。通过上述检索及剔除重复数据。最终本研究共获得利培酮不良反涉及患者11 168例,主要以男性患者为主,占比为67.38%;排除年龄缺失,年龄主要集中于<18岁及18～<45岁 2个年龄段,占比分别为18.45%、20.61%;报告者群体主要为药师群体,占比40.75%;报告类型中,严重不良反应6 310例,占比56.5%,一般不良反应4 858例,占比43.50%本次;不良反应发生时间主要发生于0～30 d,1 453例,占比为13.01%;不良反应结局指标中,导致住院例数2 582例,占比为23.12%。见表4。

表4 基本资料

2.2利培酮系统器官分类(SOC)下不良反应发生信号结果 本研究中,利培酮不良反应总共涉及27个器官,涉及信号数526个,报告例数36 168例,SOC不良反应发生前5位分别为精神病类信号数为112个,发生例数6 593例,占比18.23%,位居首位;各类损伤、中毒及操作并发症信号数35个,发生例数5 007例,占比为13.84%位居第二;生殖系统及乳腺疾病信号数22个,发生例数4 307例,占比为11.91%,位居第三;各类神经系统疾病信号数85个,发生例数4 180例,占比11.56%,居第四;全身性疾病及给药部位各种反应见表5,信号数为28个,发生例数3 813例,占比10.54%,位居第五。SOC下不良反应发生信号结果见表5,不良事件例次构成占比见图1。

图1 不良事件例次构成占比

表5 SOC下不良反应发生信号结果

2.3利培酮不良反应ROR法联合PRR法检测结果 经过ROR法联合PRR法对利培酮PT层级进行检测,按照频数排名,不良反应发生频数前5名依次分别为男性乳腺发育,3 641例,PRR 1 340.51,位居第一;情绪障碍,1 606例,PRR 152.16;超说明书使用,1 397例,PRR 2.23;体重增加,1 114例,PRR 9.26;情绪困扰,1 062例,PRR 6.25,详细频数及PRR,见表6。

3 讨 论

SGA又称非典型抗精神病药,与 FGA在临床有效性方面相当。但SGA引起锥体外系症状(EPS)和迟发性运动障碍(TD)的风险比FGA更低[5]。随着SGA类药物在临床中使用越来越广泛,多项研究表明SGA类药物通常会引起体重增加及相关的代谢影响、低血压、高催乳素血症、EPS、性功能失调等不良反应,但对于不同SGA,上述不良反应所引起的风险和严重程度有所区别[6-7]。本次利培酮FEARS数据库不良反应挖掘研究数据表明,利培酮较易引发患者出现生殖系统及乳腺系统方面不良反应,不良反应检测结果同样表明利培酮与催乳素水平升高具有强相关性,与催乳素水平升高相关的男性乳腺发育、高催乳素血症、溢乳不良反应发生频数排名均在前20位,男性乳腺发育频数与PRR值均位居不良反应首位,与2013年一项关于SGA不良反应研究中利培酮导致患者发生催乳素水平升高相关性最强,甚至影响患者性功能方面不良反应发生的结论相一致[8]。

利培酮作为目前临床上使用最为广泛的SGA药物之一,主要通过CYP2D6代谢,与氯氮平相比,药物相互作用较少,抗胆碱能不良反应弱[9]。但是有部分研究表明利培酮是SGA中引发患者出现EPS风险最大的药物,导致成人发生EPS风险约为8%～25%,明显高于氯氮平及其他SGA药物,尤其是当剂量大于4 mg/d[10]。本研究中利培酮发生椎体外系不良反应的频数为14位,因此,利培酮在剂量增加期间应每周询问和关注患者椎体外系反应,如相关躁动症状、运动缓慢、震颤和肌强直等不良反应情况[11]。体重增加是精神类疾病患者最常见的问题,并且有研究表明体重与精神类疾病患者的死亡率相关[12]。本研究中不良反应检测结果显示,利培酮在应用过程中易导致患者出现体重增加及肥胖不良反应。2023年一项关于利培酮、奥氮平和阿立哌唑12个月体重变化追踪研究表明,利培酮与显著的体重增加相关,并且与奥氮平组无显著差异;同时该研究还指出患者体重基础较轻、首次治疗及具有家族性精神疾病史的患者更容易出现体重增加及肥胖[13]。神经阻滞剂恶性综合征(NMS)可直接导致患者死亡,目前机制尚未明确,但已有相关病例报告研究发表过关于利培酮引发NMS导致患者死亡的病例[14]。本研究发现,利培酮引发NMS频数为128,PRR为29.74,与NMS存在较强相关性,由于NMS好发于药物治疗前2周内,剂量快速增加是NMS高危因素。因此在使用利培酮过程中应避免快速增加剂量以及更换药物等容易诱发NMS发生的因素。

通过此次利用FEARS数据库对利培酮不良反应数据的挖掘,发现利培酮不良反应大部分发生于起始治疗的30 d内,导致严重不良反应以及患者再次住院的比例也较大,结合利培酮不良反应检测结果。临床上启用利培酮药物治疗时,应从小剂量开始治疗,观察患者变化和监测相关指标变化,如监测患者体重、糖、脂质代谢等变化,男性患者需紧密监测泌乳素水平以及乳房变化,确定患者耐受逐步增加至有效维持浓度。当剂量滴定至4 mg/d时需注意EPS症状的发生,以便及时调整当前治疗方案。此次研究中的数据及分析结果提供了利培酮药物监测的侧重点,同时也为进一步提高用药安全和降低药物使用风险提供了数据支撑。