免疫抑制剂对肾功能不全的免疫球蛋白A肾病患者的疗效研究

2023-10-10陈姣姣周钰昆赵占正

实用药物与临床 2023年9期

陈姣姣,崔文,周钰昆,王婷,王莉,尚进,赵占正

0 引言

免疫球蛋白A肾病(Immunoglobulin A nephropathy,IgAN)是我国最常见的原发性肾小球肾炎(Primary glomerulonephritis,PGN)[1],且对年轻群体影响较大[2]。IgAN组织病理学特征是以免疫球蛋白A(Immunoglobulin A,IgA)或IgA为主,伴有或不伴有其他免疫球蛋白在系膜区域的沉积[3]。根据改善全球肾脏病预后组织(Kidney disease:improving global outcomes,KDIGO)指南建议,IgAN的治疗以支持治疗为主,如改变生活方式、严格控制血压、应用肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin system,RAS)阻滞剂,活动期辅以激素或免疫抑制剂治疗[4]。

目前,免疫抑制剂的使用建议仅限于具有快速进展性肾损伤或新月体IgAN患者,不推荐用于肾小球滤过率(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)低于30 ml/(min·m2)的IgAN患者[3]。既往关于免疫抑制剂在肾功能不全的IgAN患者中的应用存在很大的争议,其有效性目前仍有待确定[5],且已有的研究尚未达成共识。因此,本研究进一步评价免疫抑制剂对肾功能不全的IgAN患者的治疗效果,为今后的治疗提供参考。

1 对象和方法

1.1 研究对象通过郑州大学第一附属医院单中心数据库回顾性收集2012年1月1日至2021年7月1日在肾内科经肾活检证实的IgAN患者。纳入标准:①肾活检证实的IgAN,且肾活检有慢性病变,如肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化或纤维新月体形成;②肾活检时年龄16～80岁;③肾功能不全[eGFR≤60 ml/(min·m2)]。排除标准:①患有其他自身免疫性疾病或继发性肾脏疾病[6],如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或肝硬化;②服用肾毒性药物;③恶性肿瘤病史;④HIV感染史和神经精神疾病史;⑤急性肾损伤;⑥既往接受过糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。研究方案经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准(伦理编号:KY202100595)。

1.2 观察指标从电子病历中收集患者肾活检期间数据,包括人口统计学数据、主诉、实验室数据、肾脏病理结果以及基线或随访期间的检查结果。主诉包括腰痛、头痛、乏力、恶心、厌食、水肿、夜尿增多、尿检异常和肾功异常。实验室指标包括白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、血肌酐、血尿酸、血白蛋白(Serum albumin,ALB)、总胆固醇、甘油三酯(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿点式总蛋白、24小时尿总蛋白定量(24h uric total protein,24hUTP)、血沉、C反应蛋白、补体C3、补体C4等。通过免疫学、光学显微镜和电子显微镜检查所有肾活检组织。根据IgAN牛津分类(MEST评分系统)分析IgAN的病理变化[6]。肾脏病理变化可分为系膜增生(Mesangial hyperplasia,M)、内皮增生(Endothelial hyperplasia,E)、节段性肾小球硬化(Segmental glomerulosclerosis,S)、肾小管和间质纤维化/萎缩(Renal tubular and interstitial fibrosis/atrophy,T)。M0:少于50%的肾小球出现系膜增生;M1:超过50%的肾小球出现系膜增生;E0:没有内皮增生;E1:出现内皮增生;S0:无节段性肾小球硬化;S1:出现节段性肾小球硬化;T0:0%～25%的皮质区域出现肾小管和间质纤维化/萎缩;T1:26%～50%的皮质区域出现肾小管和间质纤维化/萎缩;T2:超过50%的皮质区域出现肾小管和间质纤维化/萎缩。

1.3 主要终点事件及不良反应定义为eGFR降低超过40%、肾脏替代治疗(肾移植、血液透析、腹膜透析)或死亡。收集和分析了患者用药期间的不良反应(Adverse drug reactions,ADRs)情况,即安全性结局。

2 结果

2.1 用药情况筛查205例经肾活检证实的IgAN患者。最终129例IgAN患者符合纳入和排除标准(图1)。其中,45.74%的患者接受免疫抑制治疗(免疫抑制剂组,n=59),其余仅接受支持治疗(非免疫抑制剂组,n=70)。在免疫抑制剂组中,40例(68.00%)患者使用糖皮质激素治疗。在非免疫抑制剂组中,11例(15.71%)患者使用糖皮质激素治疗。在免疫抑制剂组,54例(91.5%)患者仅接受吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil,MMF)治疗,4例(6.8%)患者仅接受环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)治疗,1例(1.7%)患者接受MMF和CTX治疗。MMF的给药方案:0.5～1.5 g/d,分2次口服。CTX口服给药方案:100 mg/d,或0.5～1.0 g/m2,静脉注射。免疫抑制剂的应用时间为肾活检确诊为IgAN至随访截止时间。

图1 纳入IgAN患者的流程图

2.2 基线资料比较基线数据见表1。研究人群的平均年龄约为40岁,且男性患者的占比较大(65.1%)。与非免疫抑制剂组相比,免疫抑制剂组患者更年轻(P<0.05),免疫抑制剂组患者使用血管紧张素受体阻滞剂的比例较低(P<0.05)。免疫抑制剂组的血白蛋白水平低于非免疫抑制剂组(P<0.05)。免疫抑制剂组甘油三酯和24小时尿总蛋白定量水平高于非免疫抑制剂组(P<0.05)。两组间eGFR水平差异无统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者的基线资料比较

所有患者的中位随访时间约为6个月,最短1个月,最长70个月。免疫抑制剂组的中位随访时间为6个月,最短和最长分别为1个月和63个月。非免疫抑制剂组的中位随访时间为7个月,最短1个月,最长70个月。两组随访时间比较差异无统计学意义(Z=-1.577,P>0.05)。

2.3 两组间肾活检病理资料比较根据经肾活检证实的IgAN患者的病理结果,采用IgAN牛津分类(MEST评分)对肾脏进行病理评分。结果显示,在整个分析人群中,S评分和T评分的比例较高。非免疫抑制剂组与免疫抑制剂组的病理结果差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者肾活检病理资料[例(%)]

2.4 两组患者结局比较非免疫抑制剂组出现透析结局的患者12例(17.14%),其中血液透析(Hemodialysis,HD)4例,腹膜透析(Peritoneal dialysis,PD)8例。免疫抑制剂组8例(12.5%)患者出现透析结局,其中4例HD,4例PD。免疫抑制剂组有16例患者(27.12%)达到了主要结局,而非免疫抑制剂组有28例(40.0%)。两组间eGFR降低40%、透析和肾移植等主要结局差异无统计学意义(P>0.05)见表3。

表3 两组患者的结局和不良事件统计[例(%)]

2.5 两组患者不良反应比较研究期间,免疫抑制剂组出现5例(8.47%)与疾病治疗相关的非严重的发热,2例(3.39%)非严重的肺炎,停药后可缓解。免疫抑制剂组ADRs发生率明显高于非免疫抑制剂组(χ2=8.225,P<0.05)。两组患者均无死亡病例。见表3。

2.6 两组患者生存率比较以随访时间作为时间数据,以结局指标作为状态变量,进行Kaplan-Meier生存分析并绘制曲线。结果显示,两组累积生存率差异无统计学意义(P>0.05,图2)。总体的中位随访时间为6个月(四分位间距为3～15个月),免疫抑制剂组的中位随访时间为6个月(四分位间距为2～13个月),非免疫抑制剂组的中位随访时间为7个月(四分位间距为3～19个月)(表1)。非免疫抑制剂组的中位生存时间为21个月,免疫抑制剂组为23个月。

图2 两组患者Kaplan-Meier生存曲线比较

在免疫抑制剂组中,依据eGFR是否小于30 ml/(min·m2)进行了生存分析。22例eGFR<30 ml/(min·m2)的患者的中位生存时间为15个月,其中7例(31.8%)发生了结局事件。相比之下,37例eGFR≥30 ml/(min·m2)的患者的中位生存时间为28个月,其中9例(24.3%)发生了结局事件。在30 ml/(min·m2)≤eGFR<60 ml/(min·m2)的患者中,应用免疫抑制剂可能会延迟患者发生结局事件(P<0.05)。见图3。

图3 免疫抑制剂组高eGFR和低eGFR的Kaplan-Meier生存曲线比较

3 讨论

慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)的发病率在全世界范围内快速增长[6],不仅给经济和社会增加了负担,并且成为威胁寿命的一个极大的公共健康问题[7]。在中国,慢性肾小球肾炎是慢性肾脏病的常见病因,且肾小球肾炎最常见的类型是IgAN。IgAN患者中80%为青壮年,无明显症状,25%～30%的IgAN患者在就诊后20～25年内可进展为肾功能衰竭[2-3],IgAN在临床和病理特征上明显的异质性给治疗带来了极大的困难。对于存在肾功能不全的IgAN患者,免疫抑制剂的应用是否有利于缓解疾病进展,目前现有的研究缺乏一致的定论,并且在相关指南中也未推荐在这部分患者中使用免疫抑制剂来控制疾病进展。

本研究评估了免疫抑制剂对肾功能不全的IgAN患者的疗效和安全性。结果表明,与非免疫抑制剂组相比,免疫抑制剂组的累积肾脏存活率没有明显改善,但不良事件的发生率有所增加。在随访期间出现感染病例,但患者症状较轻,无一例因感染死亡。然而,由于随访时间限制,不良事件的发生率可能被低估。

基线结果显示,免疫抑制剂组的ALB低于非免疫抑制剂组,而甘油三酯、尿蛋白水平高于非免疫抑制剂组,两组患者肾穿刺病理结果对比差异无统计学意义。免疫抑制剂组使用MMF的患者占大多数。目前,MMF在IgAN中的治疗作用仍存在争议,尽管国内研究已证实了其疗效,但在某些情况下,MMF可能会导致严重的肺炎[8]。在STOP-IgAN研究中,与支持治疗组相比,免疫抑制剂组的感染率更高,糖耐量更低,体重增加更显著,没有观察到结局的显著改善[9]。然而,一些研究表明,免疫抑制剂对肾功能不全的患者有效。一项研究纳入了肾功能下降的患者[基线eGFR约为50 ml/(min·m2) ],旨在评估MMF在IgAN患者中的长期肾脏保护能力。结果表明,MMF可缓解患者的蛋白尿[10]。本研究中,患者平均eGFR值约为35 ml/(min·m2),两组患者eGFR差异无统计学意义,免疫抑制剂组尿蛋白水平高于非免疫抑制剂组。即使免疫抑制剂可以延缓肾脏进展,但由于尿蛋白水平较高,这种作用也可能已经减弱[11]。随机对照试验结果显示,与全剂量泼尼松相比,MMF联合泼尼松治疗有活动性增殖性病变(细胞和纤维细胞性新月体,毛细血管细胞增多或坏死)的IgAN患者的不良反应更少[12]。另一项双盲随机对照试验纳入了eGFR≥50 ml/(min·m2)的患者,得出了相反的结论,即MMF不能减轻IgAN患者的蛋白尿[13]。

Ma等[14]研究纳入IgAN合并3或4期CKD患者。结果表明,对于肾功能不全的IgAN患者,低剂量糖皮质激素联合口服CTX可能比支持治疗更有效。本研究中,应用CTX的患者较少,未能进行亚组分析以评估CTX的有效性。建议CTX仅用于进行性肾功能不全或肾活检有血管炎病变的IgAN患者[15]。相关研究报道了羟氯喹在IgAN患者中的有效性和安全性[16],此外,有研究得出相反的结论[17-19]。今后的研究应集中于有肾功能不全且疾病慢性化的IgAN患者。

STOP-IgAN试验表明,严格的支持治疗可以显著延缓疾病进展。然而,在STOP-IgAN试验中,在支持治疗基础上增加免疫抑制剂并未改变长期临床结局(蛋白尿和eGFR)[9]。一项大型随机临床试验(TESTING试验)与STOP-IgAN试验结论存在差异[20]。TESTING试验中的eGFR甚至低于30 ml/(min·m2),这可能对研究结果产生了一定的影响。此外,IgAN的发病率和严重程度因种族而异[21-23]。Li等[21]发现IgAN人群之间存在显著的等位基因异质性,这可能是中国和欧洲人群之间易感性不同的原因。与其他种族的个体相比,患有IgAN的亚太地区个体发展为终末期肾脏病(End-stage renal disease,ESRD)的风险增加(P=0.01)[22-23]。

本研究结果显示,免疫抑制剂组不良事件的发生率较高(约12%),这可能与接受糖皮质激素的患者比例较高(约68%)有关。既往Pozzi等[24]发现,糖皮质激素可显著降低血肌酐水平不超过1.5 mg/dl的IgAN患者的蛋白尿,并防止肾功能恶化。尽管使用糖皮质激素可以控制蛋白尿的进展,但可能会发生严重的不良事件,如感染、新发糖尿病、消化道出血、骨折/骨坏死、心血管事件等[20,25-27]。因此,在使用糖皮质激素时,需要充分评估患者的耐受性和风险收益比。TESTING试验招募了750例疾病进展高风险的受试者,其中262例患者因严重不良事件而退出[20,28]。虽然糖皮质激素降低了主要肾脏结局的发生风险,包括终末期肾脏病、因肾功能衰竭导致的死亡或eGFR下降超过40%,但增加了严重不良反应的发生率[20]。指南建议对于优化治疗超过90 d,且蛋白尿仍高于0.75～1 g/d的CKD进展高风险的IgAN患者,可考虑使用糖皮质激素治疗。因此,本研究结果的差异可能与糖皮质激素和免疫抑制剂的使用有关。

综上所述,免疫抑制治疗并不能改善患有肾功能不全的IgAN患者的累积生存率。本研究发现,在免疫抑制剂组中,高eGFR组的累积生存率优于低eGFR组。本研究的缺点是随访时间短,没有观察到免疫抑制治疗的长期效应。由于样本量有限,未能对相同疾病状态下的患者进行匹配,且未能对尿蛋白、是否应用糖皮质激素、免疫抑制剂类型等进行亚组分析,从而排除这些因素对研究结果的影响。因此,未来需要进行多中心前瞻性研究,针对肾功能不全的IgAN患者进行研究。