双歧杆菌三联活菌联合熊去氧胆酸对乙肝肝硬化患者肠道屏障功能及血清内毒素的影响

田锴，陈蕾，林忠杰

（1.烟台市福山区人民医院消化内科，山东烟台 265500；2.青岛大学附属烟台毓璜顶医院麻醉科，山东烟台 264099）

乙肝肝硬化是以肝脏损害为主要病理改变的慢性进行性肝病,其发病与营养不良、病毒性肝炎等有关[1]。 乙肝肝硬化可引起不同程度的肠道微生态平衡紊乱、内毒素血症,持续内毒素刺激易引起细胞因子级联反应,导致持续性的肝功能损害[2]。 目前,临床主要采用药物治疗乙肝肝硬化, 以熊去氧胆酸较为常用,该药能改善胆汁淤积,保护肝脏细胞,避免肝脏持续受损。 但部分患者单一用药治疗的效果有限,为进一步加快症状缓解,增强疗效,临床还应联合其他药物。双歧杆菌三联活菌是一种有肠道调节作用的微生态制剂,并能恢复肠道黏膜屏障功能,抑制炎性细胞因子入血,延缓病情进展[3]。基于此,本研究选取2020年5 月—2022 年6 月烟台市福山区人民医院收治的86 例乙肝肝硬化患者为对象,通过随机分组,探究双歧杆菌三联活菌联合熊去氧胆酸的治疗效果。 报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取烟台市福山区人民医院收治的86 例乙肝肝硬化患者为研究对象, 按随机数字表法分为两组,每组43 例。观察组男24 例,女19 例；年龄36~59 岁,平均年龄（46.13±4.88）岁；病程3~16 年,平均病程（10.73±2.11）年；肝功能分级：A 级15 例,B 级12 例,C 级16 例。对照组男25 例,女18 例；年龄35~59 岁,平均年龄（45.93±4.71）岁；病程4~17 年,平均病程（11.11±2.52）年；肝功能分级：A 级16 例,B 级13 例,C 级14 例。两组患者的各项一般资料比较,组间差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经：医学伦理委员会审核通过。

1.2 入选标准

纳入标准： 乙肝符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[4]中的相关诊断标准；肝硬化符合《肝硬化中医学结合诊治方案》[5]中的相关诊断标准；肝功能酶谱异常；血清内毒素检测阳性；患者及家属均签订知情同意书。 排除标准：患有慢性肠炎者；存在肝、肾器官功能障碍者；合并其他肝炎病毒感染者；确诊为酒精性损害、代谢性肝病者；对本研究所用药物过敏者。

1.3 方法

对照组采用熊去氧胆酸治疗。给予患者熊去氧胆酸胶囊（成都奥邦药业有限公司/成都赛璟生物医药科技有限公司,国药准字H20223618,规格：250 mg/粒）口服,250 mg/次,3 次/d。观察组在此基础上采用双歧杆菌三联活菌治疗。给予患者双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（晋城海斯制药有限公司,国药准字S19993065,规格：210 mg/粒）口服,3 粒/次,3 次/d。两组患者均持续治疗1 个月,

1.4 观察指标

（1）临床疗效：显效：治疗后症状体征明显减轻,肝功能指标有两项改善；有效：治疗后症状有所减轻,肝功能指标有一项改善；无效：治疗后症状无变化,甚至加重,肝功能指标无变化。 总有效率=显效率+有效率。 （2）肠道屏障功能：治疗前后,抽取患者空腹肘静脉血3 mL,以多功能酶标仪测定血浆D-乳酸、二胺氧化酶水平。 （3）血清内毒素：治疗前后,以酶联免疫吸附法测定患者内毒素水平。 （4）炎症因子：治疗前后,测定患者的白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。 （5）肝功能指标：治疗前后,以自动分析仪检测患者的谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）水平。（6）不良反应：包括消化道出血、腹痛、便秘等。

1.5 统计方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析。 临床疗效等计数资料用[n（%）]表示,采用χ2检验；血浆D-乳酸水平等计量资料用（±s）表示,采用t检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

观察组的治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。 见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组肠道屏障功能指标、血清内毒素水平比较

治疗前,两组的各项肠道屏障功能指标及血清内毒素水平比较,组间差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后,两组的血浆D-乳酸、二胺氧化酶、血清内毒素水平均低于治疗前,且观察组各指标水平均低于对照组,组间差异有统计学意义（P<0.05）。 见表2。

表2 两组肠道屏障功能指标、血清内毒素水平比较（±s）

表2 两组肠道屏障功能指标、血清内毒素水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较,aP<0.05

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2.3 两组炎症因子指标水平比较

治疗前, 两组的各项炎症因子指标水平比较,组间差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后,两组的IL-6、IL-1β、TNF-α 水平均低于治疗前,且观察组各指标水平均低于对照组,组间差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组炎症因子指标水平比较（±s）

表3 两组炎症因子指标水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较,aP<0.05

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2.4 两组肝功能指标水平比较

治疗前,两组的各项肝功能指标水平比较,组间差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后,两组的AST、ALT 水平均低于治疗前,且观察组各指标水平均低于对照组,组间差异有统计学意义（P<0.05）。 见表4。

表4 两组肝功能指标比较[（±s），U/L]

表4 两组肝功能指标比较[（±s），U/L]

注：与同组治疗前比较,aP<0.05

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2.5 两组不良反应发生率比较

对照组出现1 例腹痛、1 例便秘, 不良反应发生率为4.65%（2/43）；观察组出现2 例腹痛、1 例消化道出血,不良反应发生率为6.97%（3/43）。 两组的不良反应发生率比较, 差异无统计学意义（χ2=0.000,P=1.000）。

3 讨 论

乙肝肝硬化会降低肠道抵抗力,引起肠道菌群紊乱,同时因细菌过度繁殖,使得肠道内毒素含量上升,导致肠道黏膜屏障功能损伤,长此以往会进一步损害肝脏功能[6]。随着乙肝肝硬化病情的持续进展,肝脏的内毒素清除能力不断下降,如不及时治疗,会增加肝衰竭、腹水、内毒素血症等并发症的发生风险,对患者生命安全造成严重威胁[7]。

临床研究指出, 乙肝肝硬化患者多伴有肝内淤胆,而大量胆汁堆积会造成肝细胞损伤,因此减少胆汁分泌、抑制细胞凋亡是治疗的关键[8]。 熊去氧胆酸是临床治疗胆道或胆囊胆管疾病的常用药物,可抑制胆固醇在肠道中的再吸收,减少胆汁分泌,进而减少胆汁淤积,抑制细胞凋亡,减轻肝细胞损伤,改善肝功能[9]。 但熊去氧胆酸对于肠道屏障功能的改善作用不明显,临床应考虑联合用药以增强疗效。 血浆D-乳酸、二胺氧化酶表达水平越高,提示肠道黏膜屏障损伤越严重。 炎症因子在乙肝肝硬化的发展中具有重要作用,IL-1β 能促使肝细胞合成急性蛋白,IL-6、NF-α则能激活T 细胞等分化吞噬功能,加重肝细胞炎症反应。 本研究结果显示,观察组治疗后的总有效率高于对照组,血浆D-乳酸、二胺氧化酶、血清内毒素、IL-6、IL-1β、TNF-α 水平均低于对照组, 组间差异有统计学意义（P<0.05）；两组的不良反应发生率比较,差异无统计学意义（P>0.05）。这表明双歧杆菌三联活菌联合熊去氧胆酸能增强乙肝肝硬化的治疗效果,降低患者炎症水平,改善其肠道黏膜屏障功能,减少血清内毒素,利于肝功能恢复,且不良反应较少。双歧杆菌三联活菌能调节肠道功能, 增加肠道中的有益菌,减少有害菌,增强肠道免疫力。 双歧杆菌三联活菌进入肠道后,可通过磷壁酸与肠道黏膜上皮细胞结合产生菌群,在肠道黏膜的表面形成生物屏障,发挥肠道黏膜保护作用,阻断致病菌侵入,抑制有害菌产生内毒素,降低血清内毒素水平,减少IL-1β、TNF-α 等细胞因子的释放,减轻炎症反应,避免肝功能持续受损[10]。 双歧杆菌三联活菌、 熊去氧胆酸联合使用可协同增效,降低乙肝肝硬化患者的炎症反应,促进其肠道黏膜屏障功能恢复,减少血清内毒素释放,加快病情恢复,安全可靠。

综上所述,双歧杆菌三联活菌联合熊去氧胆酸用于乙肝肝硬化患者中,可提高治疗效果,改善肠道黏膜屏障功能,降低炎症因子、血清内毒素水平,延缓病情进展,改善肝功能,安全性高,值得临床推广使用。