基于“烯丙基迁移”反应的创新性实验设计研究*

何志芳，王林玉，郝卫亮，李 斌

(1 邯郸学院化学化工与材料学院，河北 邯郸 056005；2 邯郸市第二十五中学，河北 邯郸 056000)

有机化学理论教学和有机化学实验教学二者是相辅相成的，理论教学指导学生进行实验探究，实验课程培养学生的观察力、动手能力、分析与解决问题的能力，进而帮助学生加深对理论知识的理解和掌握。国务院印发的《关于推动创新创业高质量发展打造“双创”升级版的意见》中明确提出要强化大学生创新创业教育培训，培养大学生创新精神和实践能力[1]。因此，进一步在有机化学实验教学中加强理论知识与实践操作的融合，引入科研思路，进行科技创新实践训练，是全面培养大学生科研创新意识和创新能力的重要手段[2-3]。

天津大学第六版有机化学教材中，第四章二烯烃涉及到了电子离域与共轭体系，其中共轭体系不限于π-π共轭体系，由π轨道与相邻原子的p轨道组成的体系也是共轭体系。例如烯丙基自由基，其未成对电子所在的p轨道与双键的π轨道在侧面相互重叠，构成共轭体系。第十章醚和环氧化合物涉及到了Claisen重排，烯丙基苯基醚及其类似物在加热条件下，发生分子内重排生成邻烯丙基苯酚，该反应属于周环反应中的σ键迁移反应，其旧键的断裂和新键的形成是同时进行的，反应过程中不形成中间体，而是通过电子迁移形成环状过渡态，此过程中烯丙基不仅迁移到了羟基的邻位，而且发生了烯丙基重排。若烯丙基苯基醚的两个邻位已有取代基，则重排发生在对位，其反应流程图如图1所示。教师一般是以ppt演示加课堂练习模式进行这些章节理论知识点的讲授，比如[3,3]-σ重排反应是有机合成领域中一种重要的反应类型，常用于天然产物的合成。1912年德国著名化学家Ludwig Claisen发现了苯基烯丙基醚在高温下能够实现苯环邻位烯丙化，得到邻位烯丙基苯酚。这类重排反应称为Claisen重排，由此揭开Claisen重排反应发展的序幕。随着时间的推移，有机化学家衍生出了各种Claisen重排反应的变种，如Ireland-Claisen rearrangement，Bellus-Claisen rearrangement，Johnson rearrangement，Eschenmoser rearrangement等[4]。传统的Claisen重排反应需要在高温、高压条件下完成，近年来，已经有大量文献报道用Lewis酸催化Claisen重排反应，相比传统方法，反应条件更温和，从而使得Claisen重排反应的应用范围更加广泛[5]。烯丙基化反应是在有机合成反应中引入C-3结构单元最为简单有效的方法之一，广泛应用于天然产物的合成修饰中。具有聚合、结合氧和异构化特性的烯丙基醚结构[6]被广泛用于许多领域，例如在精细化工[7-8]、医药[9-10]、复合材料改性[11]等诸多领域有着广泛的应用。

图1 Claisen重排反应机理Fig.1 Claisen rearrangement mechanism

基于应用创新型人才的培养，综合创新性实验课程正好可以激发学生的求知欲和创新力[12]。本文以团队的科研背景为基础，让学生从实践中设计合成特定分子化合物，通过创新性实验进而培养学生综合利用基础知识能力。

团队最近的科研探索中发现，设计合成的N-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮在金属钯催化下，可以发生分子内的烯丙基迁移，得到3-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮。同时，我们根据有机化学课本上有关烯丙基迁移理论知识，又设计合成了非末端烯类化合物，其在金属钯的作用下未得到迁移的目标产物，进而对烯丙基的迁移机理进行验证研究。最后，我们将此实验进行了优化设计，应用于有机化学创新性实验中，培养学生的创新能力，激发学生的研究兴趣，通过实验中烯丙基的迁移及其对比反应，提升学生们分析问题、解决问题的综合素质能力。

1 实验目的

(1)进一步回顾掌握二烯烃章节中电子离域和p，π共轭体系；

(2)掌握醚和环氧化合物章节中Claisen重排反应及其反应机理；

(3)在实验设计中，进一步的夯实柱层析、重结晶、抽滤等实验操作方法，学会使用旋转蒸发仪、红外光谱、核磁等仪器的基本操作；

(4)熟悉掌握第八章有机化合物的多种结构表征方法和谱图解析。

2 实验原理

3-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮的合成机理路线如图2所示，以N-(2-乙酰基苯基)-N-烯丙基苯甲酰胺为底物进行缩合反应，在碱的作用下，α碳上的氢原子被碱夺取形成碳负离子，其作为亲核试剂进攻酰胺上的羰基碳，在碱的作用下缩合脱去一分子水，得到N-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮。继续以N-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮为底物，在金属钯和碱的作用下，发生分子内的烯丙基迁移，得到3-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮。

图2 3-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮的合成机理路线图Fig.2 Synthesis mechanism roadmap of 3-allyl-2-phenyl-4-quinolone

3 试剂和仪器

3.1 试 剂

N-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮，乙酸乙酯，氯化钠，四氢呋喃，乙醇(95%)，无水硫酸镁，叔丁醇钾，石油醚，醋酸钯，三苯基膦，二氯甲烷。

3.2 仪 器

电热干燥箱，玻璃仪器烘干器，旋转蒸发仪，三用紫外仪，超声波清洗器，磁力搅拌器电热，傅立叶变换红外光谱仪，压片机，低温冷却液循环泵，气质联用，核磁。

4 实验步骤

4.1 3-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮的制备

在100 mL的圆底烧瓶加入20 mL的无水四氢呋喃，之后加入5 mmol的N-烯丙基-N-(2-乙酰基苯基)甲酰胺，在冰水浴的环境下，加入10 mmol的叔丁醇钾，用TLC监测反应进程，充分反应30 min后，用CH2C12萃取，并用饱和NaCl洗涤反萃有机相，合并有机相，并用无水MgSO4干燥，柱层析使用洗脱剂为(石油醚∶乙酸乙酯为5∶1)溶剂，得N-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮，白色固体，产率65%。1H NMR (CDCl3，400 MHz，ppm)：8.48～8.50(q，J=2.6 Hz，1H)，7.61～7.65(m，1H)，7.42～7.49(m，4H)，7.36～7.41(m，3H)，6.26(s，1H)，5.91～8.82(m，1H)，5.25～5.28(d，J=6 Hz，1H)，4.95～5.00(d，J=10 Hz)，4.60～4.61(t，J=2 Hz，2H)；13C NMR (CDCl3，400 MHz，ppm)：177.49，154.76，140.97，135.70，132.30，132.18，129.63，128.10，127.01，126.72，123.62，117.85，117.00，112.92，50.75。

将3 mmol的N-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮化合物溶解在10 mL的DMF溶液中，并加入催化量的Pd(OAc)2、三苯基膦、3.3 mmol的Cs2CO3，120 ℃反应6 h，TLC监测反应进程。最后分离得到3-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮，白色固体，产率达90%。1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ 9.83 (s，1H)，8.30 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.66～7.51 (m，2H)，7.44 (s，2H)，7.37 (s，3H)，7.33～7.26 (m，1H)，5.93 (dd，J=16.8，10.0 Hz，2H)，4.86 (dd，J=24.4，14.4 Hz，4H)，3.19 (d，J=5.1 Hz，3H)；13C NMR (75 MHz，CDCl3)δ 177.82 (s)，149.46 (s)，139.67 (s)，137.28 (s)，135.23 (s)，132.24 (s)，130.08 (s)，129.26 (s)，128.94 (s)，128.85 (s)，126.46 (s)，124.38 (s)，124.03 (s)，118.55 (s)，118.21 (s)，114.93 (s)，105.10 (s)，31.09 (s)。

4.2 2-苯基-1-(丙-1-烯基)-4-喹诺酮的制备

将2 mmol的N-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮化合物溶解在10 mL的DMF溶液中，并加入催化量的Cu(OAc)2、三苯基膦、2.2 mmol Cs2CO3，120 ℃反应6 h，用TLC监测反应直到反应结束，提纯分离得到2-苯基-1-(丙-1-烯基)-4-喹诺酮，灰白色固体，产率96%。1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ 8.23 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.55～7.34 (m，1H)，7.29 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.23～7.07 (m，2H)，6.17 (d，J=7.7 Hz，1H)，5.76～5.33 (m，1H)，1.04 (d，J=6.8 Hz，1H)；13C NMR (75 MHz，CDCl3)δ 177.85 (s)，154.12 (s)，140.91 (s)，135.69 (s)，132.32 (s)，130.62 (s)，129.34 (s)，128.61 (s)，128.16 (s)，127.17 (s)，126.43 (s)，124.02 (s)，117.20 (s)，112.08 (s)，12.47 (s)。

5 实验教学设计及安排

实验教学主要是由布置文献调研任务，设计实验方案、实施实验方案、实验结果讨论及分析、课外拓展分析及实验等5个主要环节组成，实验教学设计流程图如图3所示。

图3 实验教学设计流程图Fig.3 Flow chart of experimental teaching design

5.1 布置文献调研任务

Claisen重排反应属于“有机化学二”中醚和环氧化合物的教学内容，在二烯烃章节中也涉及到了烯丙基的p，π共轭体系。在教学学期开始，教师布置设计实验主题“基于‘烯丙基迁移’反应的创新性实验设计研究”，设计的目的是探究烯丙基迁移反应的机理及反应条件，同时合成了非末端烯类化合物，其在金属钯的作用下未得到迁移的目标产物，进而对烯丙基的迁移机理进行验证研究，形成对比实验。首先向同学们介绍烯丙基迁移、异构反应的理论知识，同时传授维普、知网等文献检索方法。通过查阅文献，学生需要了解烯丙基迁移反应的原理及烯丙基异构化的研究进展，及其当前的应用价值，并以此完成一遍2000字左右的文献综述。

5.2 设计实验方案

通过前期文献可知，烯丙基化反应是在有机合成反应中引入C-3结构单元最为简单有效的方法之一，广泛应用于天然产物的合成修饰中。在“有机化学一”中已经学习过了烯丙基的p，π共轭体系。在此实验中，我们设计了带有不同取代基的2-取代-4-喹诺酮化合物进行分子内烯丙基迁移反应，同时设计合成了非末端烯的底物进行对比实验，探究反应机理。

在学习过程中，学生结合理论知识及文献内容进行实验方案的初期设计，与老师进行讨论确定最终的实验方案。班级实验成员分成6～8组，每组5～6人，每组以N-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮为底物进行实验，同时选取一种2-取代-4-喹诺酮为底物进行烯丙基迁移反应，探讨烯丙基迁移反应的最优条件，比如催化剂、溶剂、碱(包含用量)、反应时间、温度等条件。同时每组需要尝试在铜催化加热的条件下进行烯丙基的异构化反应，形成对比实验。如图4所示，设计一系列化合物，进行烷烃基与芳香基、强吸电子取代基与给电子取代基、位阻效应的对比实验。

图4 一系列2-取代-4-喹诺酮衍生物Fig.4 A series of 2-substituted-4-quinolone derivatives

5.3 实施实验方案

教学学期的最后，利用2周的开放实验时间，学生根据设计实验分组实施。每一组在除底物分子不同，其他条件相同的情况下进行实验，主要考察N-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮在钯催化下，以不同的碱，如碳酸铯、碳酸钾、三乙胺，不同的溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯；不同反应时间及不同用量碱的条件下的反应情况。进而得出底物分子的最优反应条件，同一组的同学也可对实验进行重复性对比研究。最后，根据红外、核磁等谱图信息验证实验成功与否，给出具体产物的产率。

5.4 实验结果讨论及分析

5.4.1 核磁氢谱分析

实验完成后，根据所学有机化合物的波谱分析内容，对3种化合物进行了核磁氢谱的对比分析，如图5所示。图中3种化合物苯环上氢原子的化学位移基本变化不大。从图5(a)和图5(b)对比可知，烯丙基未发生迁移之前，喹诺酮3位上氢原子的化学位移在6.3左右且是单峰存在，与氮原子相连接的亚甲基上的氢原子化学位移在4.6左右；而烯丙基发生迁移之后，亚甲基与碳原子连接，其电负性不如氮原子强，因而亚甲基上氢原子的化学位移到了3.3左右；同时氮原子上连接的氢原子，化学位移出现在9.7左右，进而验证烯丙基发生了迁移。从图5(b)和图5(c)对比可知，烯丙基在发生异构化后，在化学位移5.9左右一个氢的多重峰消失了，而在6.2左右出现了一个氢的峰，其和喹诺酮3位的氢原子的单峰发生了重合，积分面积为2；在化学位移1.0左右出现了一个甲基的二重峰，这也验证烯丙基发生了异构化。

图5 3种化合物的氢谱分析图Fig.5 Hydrogen spectrum analysis of the three compounds

5.4.2 烯丙基迁移的最优条件

各组同学对所得实验数据进行整理总结，通过组内及组间比较、分析、交流得出实验结论。如探讨2-取代-4-喹诺酮类化合物进行烯丙基迁移反应时的差异，找出最优反应条件，如催化剂、反应溶剂、碱(用量)、反应时间等。如实验中2位苯环上带有强吸电子和给电子基对反应的影响；2位连接烷烃基与芳香基对反应影响；2位连接有杂环化合物对反应的影响。对图4中F化合物未得到目标产物进行分析，可能是末端的2个甲基存在位阻效应，影响了烯丙基的迁移。同时学生需要查阅文献，探讨N-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮发生异构化的条件，了解烯丙基异构化的研究进展，完成实验报告。最后，教师对各组同学的实验报告进行整理分析，并引导学生认识底物分子中具有不同官能团带来的影响。让学生对科学研究的方法有了初步了解，同时体会到科研实验设计的基本思路，为以后的实践工作打下基础。

5.5 课外拓展分析及实验

本实验以N-烯丙基-2-苯基-4-喹诺酮为底物，在钯催化下发生分子内的烯丙基迁移反应，进一步的让学生掌握烯丙基的p，π共轭体系及Claisen重排反应的机理；同时，设计合成了具有非末端烯的喹诺酮化合物进行分子内的迁移反应，验证烯丙基迁移的反应机理。N-烯丙基吲哚可否发生烯丙基的迁移、异构反应？让学生先从运用课本中理论知识进行可行性分析，再在实践中优化实验方案，培养学生自行设计实验方案的能力，激发学生的科学探索精神。

6 结 语

本文以团队科研成果为例，关联有机化学课本中p，π共轭体系、Claisen重排反应、有机波谱分析等内容，设计了“基于‘烯丙基迁移’反应的创新性实验设计研究”，应用到实验教学中。使得有机化学理论教学和有机化学实验教学相结合，在开放实验过程中，让学生经历了文献综述，实验方案设计，实验方案实施，结果分析及探究等系列的实验过程，提升学生创新能力和综合科研素养水平。