稳心颗粒联合沙库巴曲缬沙坦治疗老年慢性心力衰竭的疗效*

范曾, 周元松, 李鹏

阜阳市第五人民医院心内科(安徽阜阳 236000)

慢性心力衰竭(CHF)是各种心脏疾病所致心脏收缩和(或)舒张功能异常进而引发的一组临床综合征,由于其可造成组织、器官灌注不足,因此可表现为肺循环与体循环淤血相应的症状体征,如呼吸困难、下肢水肿等,老年人是该病的高发人群[1]。近年来,随着我国各种心血管疾病的发病风险增加以及人口老龄化问题的加重,老年CHF的发病率呈明显升高趋势[2]。积极采取有效的治疗措施,提高老年CHF的疗效,缓解临床症状及体征,有助于提高患者的生活质量,延长其生存寿命[3]。沙库巴曲缬沙坦是一种新型抗心力衰竭药物,能有效降低CHF患者的再住院和死亡风险,与血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)相比疗效更佳[4]。稳心颗粒是一种由黄精、甘松、琥珀、党参、三七等多味中药组成的益气复脉剂,具有益气养阴、活血化瘀、宁心安神、通脉定痛等功效,常用于气阴两虚、心脉瘀滞所致心悸不宁、胸闷胸痛等病证,目前也被应用于各种心血管疾病的防治中[5]。目前关于稳心颗粒与沙库巴曲缬沙坦联合用于治疗老年CHF的研究鲜有报道,为此本研究以2020年1月至2021年12月我院收治的老年CHF患者为研究对象,在沙库巴曲缬沙坦基础上加用稳心颗粒进行治疗,通过观察其疗效和安全性,旨在探寻老年CHF更为有效可靠的治疗方案。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2020年1月至2021年12月期间在我院接受治疗的108例老年CHF患者,按随机数字表法平均分为两组,每组54例。观察组男33例,女21例。年龄60～85岁,平均(75.12±4.36)岁。病程5～16年,平均(7.45±2.02)年。美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级:Ⅱ级23例,Ⅲ级22例,Ⅳ级9例。原发病构成:冠心病22例,高血压心脏病20例,缺血性心肌病5例,扩张型心肌病4例,其他3例。对照组男36例,女18例。年龄61～84岁,平均(74.22±4.78)岁。病程4～15年,平均(7.18±1.85)年。NYHA心功能分级:Ⅱ级22例,Ⅲ级25例,Ⅳ级7例。原发病构成:冠心病20例,高血压心脏病23例,缺血性心肌病6例,扩张型心肌病3例,其他2例。两组基线资料对比差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。研究经我院医学伦理委员会审批。

1.2 诊断标准 西医诊断符合文献[6]中CHF的诊断标准:(1)具有呼吸困难、咳嗽、疲劳虚弱、夜间尿量减少等可疑心力衰竭症状和(或)第三心音、第四心音、颈静脉明显充盈、外周水肿、肝肿大等体征;(2)存在高血压、冠心病、心力衰竭高危因素、端坐呼吸/夜间阵发性呼吸困难、使用利尿剂等病史;(3)体格检查有肺部啰音、心脏杂音、双下肢水肿、心尖搏动侧移或弥散、颈静脉充盈等;(4)心电图异常;(5)胸片可见心脏扩大、肺淤血、肺水肿;(6)N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)≥125 ng/L或B型利钠肽(BNP)≥35 ng/L;(7)超声心动图显示心脏结构和(或)功能异常。符合(1)～(5)为可疑心力衰竭,符合(6)～(7)可确诊为CHF。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准:(1)符合CHF的诊断标准;(2)年龄≥60岁;(3)NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级;(4)左室射血分数(LVEF)≤50%;(5)自愿签订知情同意书;(6)无稳心颗粒、沙库巴曲缬沙坦使用禁忌证。

排除标准:(1)急性心力衰竭;(2)存在心脏手术史或外伤史;(3)伴有慢性喘息性支气管炎、支气管哮喘等慢性肺部疾病史且处于急性发作期;(4)患有严重内分泌疾病或自身免疫性疾病;(5)血清钾>5.4 mmol/L;(6)合并血液系统疾病或凝血功能障碍;(7)肾小球滤过率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2);(8)伴有恶性肿瘤或重度感染;(9)近1个月内有脑卒中、短暂性脑缺血发作史;(10)合并精神疾病;(11)伴有症状性低血压;(12)既往有血管性水肿病史;(13)近1个月内有手术史或创伤史。

1.4 方法 两组均给予相同的利尿、强心、β受体阻滞剂、共病管理及非药物治疗(健康教育、运动康复)等常规抗心力衰竭治疗,对照组在此基础上联合给予沙库巴曲缬沙坦钠片[北京诺华制药,国药准字J20190001,规格50 mg(沙库巴曲24 mg+缬沙坦26 mg)/片]治疗,在ACEI/ARB停药至少36 h后启用,初始剂量50 mg/次,2次/d,连服2～4周后根据受试者耐受情况将本品剂量倍增1次,即剂量调整为100 mg/次,2次/d维持治疗。观察组在对照组基础上联合稳心颗粒[山东步长制药,国药准字Z10950026,规格5 g(无蔗糖)/袋]口服治疗,1袋/次,3次/d,开水冲服。疗程均为12周。

1.5 观察指标 (1)治疗前后运用深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司产的Resona7型超声诊断系统对所有对象行超声心动图检查,主要观察心率(HR)、LVEF、每搏输出量(SV)、心输出量(CO)等参数变化。(2)血液流变学指标:治疗前后使用淄博恒拓公司产的HT-100G型血流变分析仪测定受试者全血高切黏度(HBV)、全血低切黏度(LBV)、血浆黏度(PV)及纤维蛋白原(FIB)。(3)血清学指标:治疗前后采集受测者空腹肘静脉血3 mL,以3 000 r/min离心15 min,分离血清,分装后置于-70℃冰箱中保存待测。选用美国Molecular Devices公司产的SpectraMax Paradigm型酶标仪测定血清半乳糖凝集素-3(Gal-3)、NT-proBNP和高迁移率族蛋白1(HMGB1)水平,操作均按酶联免疫法试剂盒(由上海江莱生物提供)说明书要求进行。(4)不良反应:治疗过程中记录两组药物不良反应情况,包括肾功能损害、低血压、高钾血症、血管性水肿、胃肠道反应等。

1.6 疗效判定标准 参照文献[6-7]制定。显效:临床症状体征消失或基本消失,心功能复常或改善≥2级;有效:临床症状体征改善,心功能改善1级;无效:临床症状体征及心功能无改善,病情甚或加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率为92.59%(50/54),与对照组[77.78%(42/54)]相比显著升高(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较 例

2.2 两组超声心动图相关参数比较 治疗后,两组HR比治疗前均显著降低(P<0.05),LVEF、SV、CO比治疗前均显著升高(P<0.05);且治疗后,观察组HR显著低于对照组(P<0.05),LVEF、SV、CO均显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组超声心动图相关参数比较

2.3 两组血液流变学指标比较 两组治疗后HBV、LBV、PV和FIB比治疗前均显著下降(P<0.05);治疗后,观察组HBV、LBV、PV和FIB均显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组血液流变学指标比较

2.4 两组血清Gal-3、NT-proBNP和HMGB1水平比较 两组治疗后血清Gal-3、NT-proBNP和HMGB1浓度比治疗前均显著降低(P<0.05);且治疗后,观察组血清Gal-3、NT-proBNP和HMGB1水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组血清Gal-3、NT-proBNP和HMGB1水平比较

2.5 两组不良反应比较 两组治疗过程中均出现了一些药物不良反应,但程度均较轻,停药1～2 d后可自行缓解。观察组不良反应发生率[5.56%(3/54)]比对照组[7.41%(4/54)]差异无统计学意义(2=0.153,P=0.696)。见表5。

表5 两组不良反应比较 例

3 讨论

CHF是由于各种原因引起的心肌损伤、心肌收缩力下降、心排血量减少,进而造成心脏结构和(或)功能异常的病理状态,是多数心血管疾病死亡的常见原因。目前临床尚缺乏CHF标准的治疗方案,临床对其治疗的目标主要在于改善临床症状及体征,延缓或减轻心室重构,提高活动耐量,降低再住院率,改善生活质量等。沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI),其成分即是由脑啡肽酶抑制剂(NEPI)的沙库巴曲与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂的缬沙坦组成,其中沙库巴曲对脑啡肽酶(NEP)可起到抑制作用,以提高血中利钠肽水平,发挥利尿与舒张心血管的作用,进而抑制心肌纤维化与心肌肥厚,改善左室重构,保护心脏功能[8]。缬沙坦可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),抑制肾素与醛固酮释放,减轻心脏负荷与室壁张力,改善心脏重构。陈礼学[9]报道显示,沙库巴曲缬沙坦对心肌细胞间质增生可起到抑制作用,可逆转或部分逆转心室重构,拮抗炎症反应,减轻心肌损伤,提高LVEF,改善心脏泵血功能。同时郑冠群等[10]研究表明,沙库巴曲/缬沙坦能有效改善LVEF降低的CHF(HFrEF)患者的左心功能与运动耐力,降低超敏肌钙蛋白T(hs-cTnT)水平,改善心室重构,减少再入院率。近年来,除了常规给予西药治疗外,联合中成药治疗成为老年CHF治疗的重要方向,大量研究证实中西医结合治疗能有效提高老年CHF的临床疗效[11]。

CHF临床主要表现为呼吸困难、心慌、下肢水肿、纳差等症状,根据其症状体征可将其归于中医“心悸”“喘证”“支饮”等范畴。其产生与感受外邪、劳倦太过、情志不畅、饮食不节等有关,多见于老年人群。老年CHF病位在心,但与肺、肾、肝、脾等脏器关系密切,发病初期主要累及心、肺两脏,病程日久则可累及肝、脾、肾,为本虚标实之证,本虚为心气阳虚,标实为瘀血水停。心气亏虚,气血运行无力,可致瘀血内阻,水湿不化,发为心悸、水肿。气虚血瘀、水饮内停多贯穿于CHF的发病始终。因此中医对其治疗应以益气养阴、活血化瘀为主。稳心颗粒是一种纯中药制剂,方药组成包括三七、党参、黄精、琥珀、甘松。方中党参具有健脾益肺、补中益气、养血生津之功效,黄精补气养阴、健脾润肺、补益肝肾,三七具有活血化瘀、消肿止痛之功效,琥珀镇惊安神、活血散瘀、利尿通淋,甘松理气止痛、开郁醒脾,诸药合用,可共奏益气养阴、活血化瘀、养心安神之功效。现代药理研究表明[12-13],党参提取物可提高心排血量而不增加心率,并能调节细胞免疫、体液免疫以及非特异性免疫;三七可扩张冠脉,增加冠脉血流量,提高心肌血氧供应,降低心肌耗氧量;黄精可提高机体免疫球蛋白含量,增强免疫防御系统活性,并可增强心肌舒缩功能,抑制心肌细胞凋亡,对于受损的心肌细胞可起到保护作用;琥珀具有中枢抑制作用,可镇静安神;甘松可抑制心律失常,稳定心肌细胞膜。李丽等[14]报道显示,在西药治疗基础上联合稳心颗粒治疗CHF可有效调节血浆线粒体偶联因子6(CF6)、内源性前列环素I2(PGI2)水平,改善患者的心功能和血管内皮功能。

本研究中,观察组治疗后总有效率达到了92.59%,显著高于对照组(77.78%)。此外,治疗后两组HR比治疗前均显著降低,LVEF、SV、CO比治疗前均显著增加,血清NT-proBNP水平较治疗前均有明显下降,但上述指标均以观察组的改善更明显。NT-proBNP主要是由心肌细胞合成及分泌的氨基酸BNP前体物质,是心肌损伤的重要标志物。当心室容量和心脏负荷增加时,心肌细胞受到机械牵拉可代偿性分泌proBNP,进入血液后可被蛋白水解酶裂解成NT-proBNP[15]。研究表明[16],CHF患者的血清NT-proBNP水平显著升高,并与CHF病情严重程度呈正相关。上述结果表明,在沙库巴曲缬沙坦治疗基础上联合稳心颗粒治疗老年CHF具有明显的增益效果,与单用西药相比能进一步改善老年CHF患者的心功能。其原因在于沙库巴曲缬沙坦能排钠利尿,改善水钠潴留,并能舒张血管,减轻心脏负荷,保护心脏功能,与稳心颗粒联合使用能强化心肌舒缩功能,抑制心室重构。另外,正常情况下,人体凝血系统与抗凝血系统维持着动态平衡,从而维持血管内正常的血液流动。而老年CHF患者机体内存在不同程度的血液高凝状态,其原因可能与心脏舒缩功能异常、血管内皮功能损伤以及组织缺血缺氧等密切相关。通过检测血液流变学指标有利于评估老年CHF的病情严重程度与治疗效果。本研究中,两组患者治疗后HBV、LBV、PV和FIB比治疗前均显著降低,且均以观察组的改善更明显。该结果提示,稳心颗粒联合沙库巴曲缬沙坦对老年CHF患者血液流变学有改善作用,其原因一方面可能是联合用药能更有效地改善老年CHF患者的心脏舒缩功能,舒张血管,改善血液循环,减轻心肌缺血缺氧;另一方面可能与稳心颗粒具有的活血化瘀之功效有关。

Gal-3是凝集素家族成员之一,主要由巨噬细胞分泌,广泛存在于多种组织和器官中,可调节细胞增殖、活化、凋亡、黏附及迁移过程,参与心血管疾病发生及发展过程。Gal-3可作为促炎因子增强机体内炎症反应状态,引起不可逆性心肌纤维化,诱发心力衰竭。近年来研究证实,Gal-3与心肌纤维化、心室重构以及心力衰竭的发生及发展密切相关[17]。王晶等[18]报道显示,CHF患者的血清Gal-3水平较健康人群显著升高,且其水平与NYHA分级呈正相关,可用于判断CHF的发展进程。HMGB1是一种高度保守的核蛋白,广泛分布于心、肝、脾、肺等诸多脏器及淋巴组织中,可参与多种疾病的发生及发展过程。HMGB1作为一种促炎因子,可由坏死细胞或活化的单核巨噬细胞等释放至细胞外,促进细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1等致炎因子的转录,进而诱导各种炎性介质的释放,参与心肌损伤后的炎症反应。大量研究表明[19],HMGB1在动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病中起着重要作用。谢芸等[20]报道显示,CHF患者的血清HMGB1水平显著高于健康人群,升高的HMGB1可能与CHF患者的不良预后有关。本研究通过比较两组治疗前后血清Gal-3、HMGB1水平得出,两组治疗后血清Gal-3、HMGB1水平均显著低于治疗前,但均以观察组的下降更明显。提示,在沙库巴曲缬沙坦基础上加用稳心颗粒治疗老年CHF能更有效地缓解患者体内炎症反应,减轻心肌损伤,从而有利于改善心肌纤维化与心室重构。

综上所述,对老年CHF患者联合采用稳心颗粒和沙库巴曲缬沙坦治疗的总体疗效更为确切,与单用沙库巴曲缬沙坦相比,该联合用药方案能更有效地改善老年CHF患者血液流变学的异常状态,进一步下调血清Gal-3、NT-proBNP和HMGB1的表达水平,减轻机体炎性损伤,改善心室重构与心脏功能,且安全性好,值得临床推广应用。

利益相关声明:本研究所有作者均无利益冲突。

作者贡献说明:范曾负责论文撰写和实验设计研究;周元松负责统计学分析和数据收集;李鹏负责审核论文和文献采纳。