增强型体外反搏联合丹参酮ⅡA磺酸钠对急性冠脉综合征PCI术后患者的临床疗效及安全性*

王计亮, 沈青青, 李华伟, 刘黎洁

邢台市第三医院 1心内四科, 2心脏康复科(河北邢台 054000)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是冠心病严重类型之一,系由冠状动脉(简称冠脉)粥样硬化斑块破裂诱发闭塞性血栓形成,以致冠脉血流减少或中断,进而造成急性心肌缺血、坏死的一类临床综合征,主要表现为胸前区压榨性疼痛、胸闷、头晕、恶心呕吐等[1]。经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)是治疗ACS的重要手段,其能及时开通闭塞血管,改善心肌血供,挽救濒死心肌[2]。尽管大部分患者能从PCI中获益,但由于受到球囊扩张、支架植入等因素的影响,容易造成血管内皮受损,免疫系统激活,进而释放大量炎症因子,导致心肌损伤加重,进而诱发心绞痛再发、恶性心律失常、心肌梗死等一系列主要不良心脑血管事件(major unconscionable cerebrovascular events,MACCE),严重影响患者预后[3]。因此采取积极的治疗措施改善PCI术后血管内皮功能,减轻炎症反应,减少PCI术后MACCE的发生,对于改善ACS患者预后具有重要意义。丹参酮ⅡA磺酸钠是从中药丹参中提取而来,具有清除氧自由基、保护血管内皮、增加冠脉血流量、改善微循环等多种功效,目前已被广泛应用于冠心病、心肌梗死等心血管疾病的辅助治疗中[4]。增强型体外反搏(enhanced external pulsation,EECP)是一种无创性体外辅助循环装置,作用原理类似于主动脉球囊反搏,目前除应用于难治性心绞痛、慢性心力衰竭的治疗外,也逐渐应用于PCI、心脏旁路移植术后的康复治疗中[5]。为寻求ACS患者PCI术后更为有效的治疗方案,本研究以近年来我院收治的ACS患者作为研究对象,在PCI术后配合EECP及丹参酮ⅡA磺酸钠进行治疗,旨在探讨该联合治疗方案对行PCI治疗的ACS患者的疗效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 样本量估算 利用随机对照试验两组率的比较公式N=2×(Zα+Zβ)2×Q(1-Q)/(Q1-Q2)2估算每组最小样本量[6]。其中α=0.05,Zα=1.96,β=0.2,Zβ=0.84,Q为两组有效率的平均值,Q1为干预组有效率,Q2为对照组有效率。依据既往研究结果[7-8],预计本研究干预组治疗有效率为90%,对照组治疗有效率为65%,计算得出每组最小样本量为44,按10%脱落率计算,最终得出最小总样本量为98例,即总样本量≥98例即可。

1.2 一般资料 前瞻性选择我院2020年1月至2021年1月收治的148例行PCI治疗的ACS患者作为研究对象,其中男91例,女57例;年龄42～75岁,平均(60.62±7.64)岁。ACS分类:不稳定性心绞痛74例,非ST段抬高型心肌梗死37例,ST段抬高型心肌梗死37例。合并高血压80例,2型糖尿病27例,高脂血症49例。危险因素:家族史12例,吸烟史47例。美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级:Ⅱ级81例,Ⅲ级67例。按随机数字表法将其分为两组(干预组、对照组),每组74例。两组基线资料对比差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。研究经医院医学伦理委员会批准(XD-2649)。

表1 两组基线资料比较 例(%)

1.3 诊断标准 ACS的诊断标准参照《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南(2019)》中制定的标准执行[9]。不稳定性心绞痛:心肌肌钙蛋白(cTn)阴性,表现为缺血性胸痛,心电图呈现一过性ST段压低或T波低平、倒置,少有ST段抬高。非ST段抬高型心肌梗死:cTn>99th正常参考值上限(ULN)或肌酸激酶同工酶(creatine binase isoenzyme,CK-MB)>99thULN,并伴以下至少1种情况:(1)持续缺血性胸痛;(2)心电图呈新发ST段压低或T波低平、倒置;(3)超声心动图可见节段性室壁活动异常;(4)冠脉造影异常。ST段抬高型心肌梗死:cTn>99thULN或CK-MB>99thULN,心电图呈现ST段弓背向上抬高,并伴以下至少1种情况:(1)持续缺血性胸痛;(2)超声心动图有节段性室壁活动异常;(3)冠脉造影异常。

1.4 纳入与排除标准 纳入标准:(1)符合ACS诊断标准;(2)行PCI治疗,且梗死相关动脉成功再通;(3)年龄40～75岁;(4)既往无冠脉介入及搭桥史;(5)具有正常的沟通能力;(6)近3个月内无感染、创伤及手术史;(7)自愿签署知情同意书;(8)无体外反搏禁忌证。

排除标准:(1)合并肝肾等其他重要脏器功能障碍;(2)存在凝血功能障碍;(3)伴有自身免疫性疾病或精神疾病;(4)合并先天性心脏病、心脏瓣膜病、扩张型心肌病、左束支传导阻滞、严重心力衰竭等其他心脏疾病;(5)恶性肿瘤;(6)对丹参酮ⅡA磺酸钠过敏;(7)存在药物滥用史、吸毒史或血栓栓塞史;(8)哺乳或妊娠期女性;(9)伴局部或全身感染;(10)未控制的高血压或糖尿病。

1.5 方法 两组患者于PCI术后均采取相同的标准化内科治疗,即抗血小板、抗缺血(β受体阻滞剂、硝酸酯类药物)、他汀类药物等基础治疗。在此基础上对照组给予丹参酮ⅡA磺酸钠注射液(上海第一生化药业,规格2 mL:10 mg,国药准字H31022558)治疗,具体是将60 mg溶于250 mL 0.9%氯化钠注射液中充分稀释后静脉滴注,1次/d,连续治疗2周。干预组在对照组基础上给予EECP治疗,具体是选用重庆普施康公司产的P-ECP/TI型体外反搏装置,治疗时患者平卧于治疗床上,选择适合的气囊套,将双下肢和臀部包裹住,连接心电监护仪,心电图提示R波,根据心动周期触发囊袋进行充气、放气,在心脏舒张期气囊从小腿、大腿、臀部序贯加压,在心脏收缩期气囊同步放气,以降低收缩期外周阻力和心脏后负荷。60 min/次,1次/d,连续治疗2周。

1.6 观察指标 (1)心功能指标:治疗前和治疗14 d后选用彩色多普勒超声诊断仪(荷兰PHILIPS公司,EPIQ 5C型)对患者行心脏彩超检查,主要观察左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、左心房容积指数(left atrial volume index,LAVI)和左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)变化。(2)血管内皮功能指标及其他相关指标:治疗前和治疗14 d后采集患者9 mL外周静脉血,以3 000 r/min离心15 min,离心半径12.5 cm,保留上清液,分装后-40℃冻存待测。使用可见光分光光度计(重庆赛恩斯仪器,723N型),以硝酸还原酶法(试剂盒均购自上海莼试生物)检测血清一氧化氮(nitric oxide,NO)水平;运用酶标仪(美国BIO-RAD公司,iMark型),以酶联免疫法测定血清内皮素-1(ET-1)、血管生成素样蛋白2(angiopoietin-like protein 2,ANGPTL2)、髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)、脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)水平,其中ET-1、ANGPTL2、MPO、Lp-PLA2的试剂盒均购自上海康朗生物,VCAM-1试剂盒均购自北京诺为生物;操作均按说明书。(3)MACCE:所有患者PCI术后均随访观察至少6个月,统计两组术后6个月内MACCE发生情况,包括再发心绞痛、恶性心律失常、再发心肌梗死、卒中等。(4)观察两组治疗期间不良反应情况,包括肌痛、皮肤瘙痒、低血压、牙龈出血等。

1.7 疗效判定标准 参照文献[10-11]拟定。治疗2周后评价两组疗效。显效:胸痛、胸闷等症状体征基本消失,心电图基本正常,心功能指标改善≥30%。有效:胸痛、胸闷等症状体征明显改善,心电图有一定程度改善,心功能指标改善≥10%。无效:未达上述标准,甚或加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 干预组总有效率为93.24%(69/74),与对照组的81.08%(60/74)相比显著升高(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较 例

2.2 两组超声心动图指标比较 治疗后,两组LVEDD、LAVI均较治疗前显著降低(P<0.05),LVEF均较治疗前显著升高(P<0.05),均以干预组改善更显著(P<0.05)。见表3。

表3 两组超声心动图指标比较

2.3 两组血清血管内皮功能指标水平比较 治疗后,两组血清NO水平均较治疗前显著升高(P<0.05),血清ET-1、ANGPTL2水平均较治疗前显著降低(P<0.05),均以干预组改善更显著(P<0.05)。见表4。

表4 两组血清血管内皮功能指标水平比较

2.4 两组血清MPO、VCAM-1、Lp-PLA2水平比较 治疗后,两组血清MPO、VCAM-1、Lp-PLA2水平均较治疗前显著降低(P<0.05);且治疗后,干预组血清MPO、VCAM-1、Lp-PLA2水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组血清MPO、VCAM-1、Lp-PLA2水平比较

2.5 两组MACCE发生情况比较 术后6个月,干预组MACCE发生率为6.76%(5/74),与对照组的17.57%(13/74)相比显著降低(2=4.048,P=0.044)。见表6。

表6 两组MACCE发生情况比较 例

2.6 两组不良反应比较 74例干预组出现肌痛、头痛各2例,牙龈出血、皮肤瘙痒、转氨酶轻度升高、低血压各1例,皮下瘀斑3例;74例对照组出现头痛、低血压各2例,肌痛、牙龈出血、皮肤瘙痒、皮下瘀斑、转氨酶轻度升高各1例。干预组不良反应发生率[14.86%(11/74)]与对照组[12.16%(9/74)]差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

近年来,随着社会生活节奏的加快以及人口老龄化问题的严峻,各种心血管疾病的发病率呈明显升高趋势,尤其是冠心病。ACS是严重的冠心病类型,是冠脉不稳定斑块破裂后造成闭塞性血栓形成所致,由于其病情凶险、进展迅速,若得不到及时治疗可能会进一步发展为心力衰竭、心源性休克等,严重威胁患者生命。PCI是治疗ACS的重要手段,具有创伤小、恢复快、并发症少等优点,能迅速开通梗死相关血管,重建冠脉血运,恢复心肌血供,挽救患者生命。但PCI无法从根本上消除动脉粥样硬化的危险因素,且仍有部分患者缺血心肌无法完全恢复灌注,导致术后易出现慢复流/无复流现象,不利于患者预后。因此于PCI术后联合给予有效的治疗措施具有重要价值[12]。

丹参酮ⅡA磺酸钠系从中药丹参中提取的二萜醌类化合物,研究证实其具有多重药理作用,能有效改善行PCI治疗的冠心病患者的预后。丹参酮ⅡA磺酸钠能扩张冠脉,增加冠脉血流量,改善心肌血供,保护心肌细胞,还可有效抗血小板聚集,抑制血栓形成,临床应用十分广泛[13]。EECP是一种无创机械辅助循环疗法,其通过在患者双下肢和臀部分段包裹气囊套,于心脏舒张期对小腿、大腿、臀部序贯加压,将血液挤压至主动脉,可有效提高舒张期压力,提高冠脉血流,增加心肌血供,缓解心肌缺血缺氧状态[14]。在心脏舒张末期放气减压,可开放双下肢与臀部血管,有利于减少心脏后负荷,降低主动脉收缩压,使心搏出量增加,心脏耗氧减少[15]。将EECP应用于PCI术后能有效对抗缺血造成的心肌灌注压下降,进而促进血流动力学的改善以及冠脉侧支循环的建立,减少支架内再狭窄的发生。我国相关指南推荐将EECP纳入到冠心病PCI术后心脏康复治疗方案中,以期为患者带来额外获益[9, 16]。本研究中,治疗后干预组超声心动图相关指标均较对照组改善更明显,且干预组总有效率达到了93.24%,显著高于对照组。提示,将EECP联合丹参酮ⅡA磺酸钠应用于ACS患者PCI术后能有效改善心功能,提高临床疗效。此外,本研究通过随访观察两组MACCE发生情况得出,术后6个月,干预组MACCE发生率较对照组显著降低;即在丹参酮ⅡA磺酸钠基础上联合EECP治疗能有效改善行PCI治疗的ACS患者的近期预后。同时两组不良反应均较轻微,无其他严重不良事件发生;提示,该联合治疗方案的安全性较好。

ACS的发生、发展过程是炎症反应和内皮功能失调等相互作用的结果,其中炎症反应是始动因素,炎症刺激下可损伤血管内皮功能,导致冠脉不稳定斑块形成或破裂。PCI在ACS的治疗中尽管能有效开通狭窄或闭塞的冠脉,但球囊和支架的植入也会损伤冠脉血管内皮,刺激平滑肌细胞大量增殖,加重炎症和氧化应激反应[17]。NO、ET-1是目前常用的评估血管内皮功能的重要指标。其中NO由一氧化氮合酶催化生成,属于血管舒张因子,具有舒张血管平滑肌、抑制血小板聚集、抗动脉粥样硬化等作用。ET-1是由血管内皮细胞合成的血管收缩因子,正常状态下其水平极低,当发生血管内皮损伤后其血中水平可异常升高,从而诱发冠脉痉挛,导致心肌缺血进一步加重[18]。ANGPTL2是一种结构与血管生成素类似的多功能糖蛋白,为血管生成素样蛋白家族成员之一,主要于心脏、肾、肺、骨骼肌和脂肪组织中表达,可通过自分泌或旁分泌方式对血管内皮细胞功能进行调控。机体低氧状态下可激活ANGPTL2表达,造成血管内皮功能紊乱,诱发或加剧冠脉粥样硬化进程。本研究中,治疗后两组血清NO水平均较治疗前显著升高,血清ET-1、ANGPTL2水平均较治疗前显著降低,均以干预组改善更明显。该结果提示,ACS患者于PCI术后联合使用EECP与丹参酮ⅡA磺酸钠治疗能有效改善患者的血管内皮功能。究其原因可能与EECP可通过循环血流动力学效应以及提高血流切应力等,影响多种血管活性物质的释放,进而对损伤的血管内皮产生一定的修复作用有关。研究证实[19],EECP能有效减轻血管内皮损伤,抑制血管平滑肌增殖,增加动脉壁剪切应力,抑制内膜增生以及动脉粥样硬化进展。而丹参酮ⅡA磺酸钠对于血管内皮也能起到一定的保护作用,但效果相对有限[8]。

研究表明[20],炎症导致的冠脉粥样硬化斑块形成是ACS重要的发病机制,而以VCAM-1等为代表的黏附分子在其中起着重要作用。VCAM-1是免疫球蛋白超家族成员之一,其表达可随炎症反应或氧化应激反应的加重而明显增多,能间接反映血管内皮功能状态。当出现内皮功能障碍时,VCAM-1表达增多,可造成血液中单核细胞、中性粒细胞和内皮细胞黏附,促使其进入内皮下间隙,诱发或加重动脉粥样硬化。MPO是一种亚铁血红素酶,是中性粒细胞的主要组成成分,其水平可反映中性粒细胞的活性与功能状态,其能催化多种活性氧的形成,目前被认为是炎性反应与氧化应激反应的标志性分子。PCI术后机体在应激状态下可大量分泌MPO,诱导致炎因子和氧自由基生成,加重心肌损伤,促进动脉粥样硬化的发生、发展。研究表明[21],ACS患者PCI术前血清MPO水平升高可提示术后重度心肌损伤高风险。Lp-PLA2是一种新型血管炎性反应标志物,主要由单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞等免疫炎症细胞分泌,其可分解氧化卵磷脂,并生成炎性介质溶血卵磷脂与游离氧化脂肪酸,激活白细胞黏附分子表达,促使单核细胞与巨噬细胞聚集于动脉管壁中,吞噬氧化型低密度脂蛋白形成泡沫细胞,参与动脉粥样硬化的形成。尹锐等[22]研究显示,血清Lp-PLA2是冠心病患者PCI术后发生主要不良心血管事件的高危因素。本研究中,治疗后两组血清MPO、VCAM-1、Lp-PLA2水平均较治疗前显著降低,均以干预组下降更明显。提示于PCI术后联合给予EECP及丹参酮ⅡA磺酸钠治疗能有效降低ACS患者术后机体内炎症反应状态,从而利于保护血管内皮功能,改善患者预后。分析原因可能在于丹参酮ⅡA磺酸钠具有抗血小板黏附与聚集的作用,本品还能提高纤溶酶活性,促进纤维蛋白溶解,从而有效抗血栓形成,改善微循环,减轻机体炎症反应,稳定斑块。而EECP可有效下调炎症因子表达,减轻动脉内皮的炎症损伤,抑制动脉粥样硬化进程。

综上所述,ACS患者于PCI术后联合应用EECP及丹参酮ⅡA磺酸钠治疗对患者的心血管系统具有良好的保护作用,该联合治疗方案能有效下调血清MPO、VCAM-1、Lp-PLA2水平,减轻体内炎症反应,改善血管内皮功能,减少术后MACCE的发生,且安全性较好。但由于本研究为单中心研究,且样本量虽满足了最低样本量需求,但仍旧偏少,随访时间相对较短,可能会使研究结果产生一定的偏倚,后续仍有待多中心、大样本研究对本研究结果与结论进行验证。

利益相关声明:所有作者无相关利益冲突。

作者贡献说明:王计亮负责课题设计与论文撰写;沈青青、李华伟负责病例收集与统计分析;刘黎洁负责病例收集与论文修改。