中老年2型糖尿病肾病患者轻度认知障碍与甲状旁腺激素等水平的相关性*

李花, 陶晓阳△, 富秀英, 陆遥, 施方人

上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院 1肾内科, 2老年一科(上海 200011)

轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)表现为轻度的智能和记忆减退,是一种介于正常认知与痴呆的中间状态。慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者发生与CKD相关的MCI的风险更高,即使是在较早阶段,也会影响他们的日常生活和工作能力,并导致住院期间认知障碍增加[1]。且认知障碍随着慢性肾脏病的程度加重而发生风险增高[2-3]。因此,积极控制CKD患者认知障碍的危险因素,早发现、早干预对于提高CKD患者的生活质量有重要意义。糖尿病肾病是糖尿病最主要微血管并发症之一,随着2型糖尿病的发病率逐年上升,其患病率在我国CKD的占比也逐步上升。据文献报道,糖尿病和肾功能损伤均是认知障碍的相关危险因素,且两者交互作用会进一步加重认知障碍[4-5]。对CKD患者的研究[6]表明,终末期肾病患者矿物质与骨代谢异常与认知损害发生率高相关。在糖尿病肾病早期阶段,钙磷代谢是否异常、甲状旁腺激素(PTH)水平是否升高、其与MCI是否关联尚不明确。鉴于此,本研究旨在通过检测中老年2型糖尿病肾病MCI患者的钙磷代谢及骨代谢等相关水平,探讨其与MCI发生的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2022年6月本院肾内科住院的中老年2型糖尿病肾病患者178例,年龄为50～69岁。

1.2 入选标准 2型糖尿病诊断标准:符合2021年美国糖尿病学会(ADA)糖尿病的诊断标准:(1)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L(空腹至少8 h,其间不能摄入任何热量);(2)餐后2 h血糖(2hPG)≥11.10 mmol/L(注:OGTT采用WHO规定的75 g无水葡萄糖负荷);(3)糖化血红蛋白(HbA1C)≥6.5%;(4)有典型高血糖症状或危象且任意时刻血浆葡萄糖≥11.10 mmol/L。

2型糖尿病肾病诊断标准:参照2020版《糖尿病肾病防治专家共识》中有关糖尿病肾病的诊断标准:(1)尿蛋白水平升高(尿白蛋白肌酐比≥30 mg/g)和(或)肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)并持续超过3个月,同时排除其他病因CKD。

愿意配合并完成相关调查、认知功能评测及实验室检查等,并签署知情同意书,且研究经过我院伦理委员会审核(伦审2022-KY-17)。

1.3 排除标准 (1)1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗状态或有严重低血糖发作等疾病;(2)脑血管病史(包括出血性及缺血性脑血管疾病);(3)影响认知功能测试的严重视力、听力障碍者;(4)酗酒者、精神药物依赖者、服用影响认知功能和肾功能的药物;(5)甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤等可能影响认知功能障碍的其他严重躯体疾病;(6)患者除糖尿病肾病外其他原发性或继发性肾病。

1.4 观察指标

1.4.1 一般资料 统计入选对象的年龄、性别、身高、体重、受教育程度、糖尿病病程等,计算体质指数(BMI)。

1.4.2 观察指标 统计入选对象的FPG、2hPG、HbA1C、尿白蛋白肌酐比、肾功能、血钙、血磷、25-OH-VitD、PTH等指标。

1.4.3 认知功能评估 所有神经心理学量表测定由经过专业培训的同一名专职医师完成。首先对调查对象进行日常生活能力量表(ADL)、全面衰退量表(GDS)及汉密尔顿抑郁量表(HAMD)等量表的筛查,排除ADL评分≥26分或GDS评分>3期或HAMD评分>7分的对象,以确保入组对象一般智力水平基本正常,排除痴呆及抑郁,能够配合完成后续的认知功能评价。

蒙特利尔认知评估量表(MoCA)包含了8个认知领域,分别为注意与集中、记忆、执行功能、视空间、语言、抽象思维、定向力W及计算等,检查内容共包括11项,大约在10 min内完成。评分标准参照MoCA使用与评分指导。受教育时间≤12年者加1分,总分30分,得分≥26分为认知功能正常。

1.4.4 估算的肾小球滤过率(eGFR)计算 利用改良MDRD公式计算得出,具体公式为eGFR [mL/(min·1.73 m2)]=186×血清肌酐(mg/dL)-1.154×年龄(岁)-0.203×(0.742女性)。

2 结果

2.1 中老年2型糖尿病肾病患者的认知功能损害状况 本研究共调查 178 例中老年2型糖尿病肾病患者。其中,男100例(56.2%),女78例(43.8%);研究对象年龄均处于50～69岁,平均(62.25±5.62)岁,平均受教育程度为(11.25±2.10)年;糖尿病病程平均为(13.47±7.99)年。

178例研究对象首先均完成了ADL、GDS及HAMD的筛查,未有ADL评分≥26分或GDS评分>3期或HAMD评分>7分的对象,确保入组对象一般智力水平基本正常,排除痴呆及抑郁。其次所有研究对象全部完成了MoCA的测评,其中MoCA总分≥26分共64例(36%),列为认知正常组(non-cognitive impairment,NCI)组;MoCA总分<26分共114例(64%),列为MCI组。

2.2 MCI组及NCI组组间比较

2.2.1 一般情况资料比较 两组患者的年龄、受教育程度、糖尿病病程、BMI(均具有方差齐性)比较中,糖尿病病程组间比较差异有统计学意义(P<0.05);性别、年龄、受教育程度、BMI组间比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 一般情况资料比较

2.2.2 血糖及蛋白尿水平比较 两组患者的HbA1C、FPG、2hPG、尿白蛋白肌酐比(均具有方差齐性)比较中,HbA1C、2hPG、尿白蛋白肌酐比组间比较差异有统计学意义(P均<0.05);FPG组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 血糖及蛋白尿水平比较

2.2.3 PTH等水平比较 两组患者的血清钙、磷、PTH、25-OH-VitD、eGFR(均具有方差齐性)比较中,钙、磷、PTH及eGFR组间比较差异有统计学意义(P均<0.05);25-OH-VitD组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 甲状旁腺激素等水平比较

2.3 MCI组内亚组间比较 此次入选病例均为eGFR>60 mL/(min·1.73m2)的CKD患者,所有MCI组患者按照eGFR数值分为CKD1 期组[eGFR≥90 mL/(min·1.73m2)]和CKD2期组[60 mL/(min·1.73m2)0.05)。见表4。

表4 MCI组组间比较

2.4 认知水平与一般情况及血浆生化指标的相关性分析 在所有 MCI 患者中,MoCA分值与受教育程度(r=0.211,P=0.048)、血清钙水平(r=0.322,P=0.002)呈正相关,与糖尿病病程(r=-0.245,P=0.021)、HbA1C(r=-0.386,P=0.000)、PTH(r=-0.238,P=0.025)、尿白蛋白肌酐比(r=-0.509,P=0.000)均呈负相关(P均<0.05),见表5。而与患者年龄、FPG、2hPG、血清磷、25-OH-VitD水平无相关性(P均>0.05)。

表5 认知水平与一般情况及血浆生化指标的相关性分析

3 讨论

CKD与认知障碍的发病率增加有关[7-8]。认知功能障碍患病率在终末期肾病患者发病率高达32%～87%[9]。本研究发现,中老年2型糖尿病肾病早期患者发生MCI的患病率较高。且糖尿病患病病程越长,血糖控制越差,蛋白尿越严重,患者的认知功能障碍越严重。MCI组的PTH水平高于NCI组。

CKD患者继发甲状旁腺功能亢进是认知障碍的重要影响因素之一,血清PTH值与CKD患者的认知功能呈负相关[6]。之前的研究表明PTH可能通过内皮功能障碍、动脉粥样硬化和炎症导致亚临床和显性脑血管疾病[10-14]。Björkman等[15]对一个年龄较大的成人队列(75～85岁)进行了1年、5年和10年的跟踪研究,发现PTH和认知能力下降之间存在关联。研究表明,高浓度的PTH可能有神经毒性,影响中枢神经系统造成认知障碍。Chou等[16]观察继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroid-ism,SHPT)的终末期肾病患者术后认知功能可以得到明显改善。Puy等[17]报道了CKD相关认知障碍的研究,认为认知障碍与高PTH水平独立相关,这与本研究结果一致。

PTH对认知障碍的影响机制如下:人类大脑中存在PTH受体,PTH可以穿透血脑屏障。PTH和维生素D调节循环钙水平。钙流入细胞是细胞代谢的重要介质。PTH相关蛋白 (PTH related protein,PTHrP) 通过 PTH/PTHrP受体调控钙离子通道活性,维持血液循环和细胞内钙离子稳定[18]。既往研究结果表明,钙内流导致细胞内钙过载可能是神经细胞损伤、死亡的中心环节[19]。SHPT不仅会导致钙从骨骼转移到软组织,还会导致钙从细胞外转移到细胞内,导致细胞内钙过量而细胞外钙降低。高浓度的细胞内钙离子可诱导启动细胞凋亡程序,对神经细胞造成损伤,从而引起认知障碍。中国一项针对老年人群认知障碍的研究表明,较低的血钙可能与老年人的MCI相关[20]。来自日本的Sato等[21]的一项研究结果显示,低血钙增加了MCI向阿尔兹海默症转化的风险。我们的研究也提示,认知障碍组的血清钙水平低于认知正常组。

另外,细胞内钙离子浓度长时间处于较高水平,会导致血管平滑肌异常收缩,造成脑缺血。有文献报道PTH升高的水平与局部脑血流量减少的程度也有关系[22]。

在Annweiler等[23]、Landel等[24]的研究中发现,25-OH-VitD的水平与认知能力独立相关,但在其他研究中[25-26],与认知能力无关,并且可能会因健康状况较差而混淆[25]。在本研究中,25-OH-VitD水平与中老年2型糖尿病肾病患者发生MCI无相关性。

综上所述,中老年2型糖尿病肾病早期患者发生MCI的患病率较高。考虑到认知障碍对公共健康的影响,在中老年人群中,预防认知退化是非常重要的。而通过实验室检查指标来预测MCI的发生、发展程度,临床上非常方便快捷且容易实现。因此,建议2型糖尿病患者首先应积极调控血糖,减少糖尿病肾病并发症或减缓糖尿病肾病发展进程。对于已合并2型糖尿病肾病并发症的中老年患者,早期、定期随访PTH水平以及血钙水平有助于尽早发现MCI,以便早干预早治疗,预防MCI的发生和减缓MCI的进展。本研究有一定的临床意义,但仍存在样本量较小,且为单中心研究等局限性,有待进一步完善。

利益相关声明:所有作者在本项工作中均无利益冲突。

作者贡献说明:李花和施方人进行论文构思;李花、富秀英进行相关文献检索及论文撰写;李花、陆遥进行论文修改与指导;陶晓阳审校。