AL型肾淀粉样变性3例临床病理特点并诊疗文献复习

刘利萍 张颜

【摘要】  目的    通过分析3例AL型肾淀粉样变性患者的临床及病理资料，提升对其的认识，提高诊断敏感性，减少疾病误诊率。方法    对2018年1月—2022年1月间腾冲市人民医院肾内科经皮肾穿刺活检确诊AL型肾淀粉样变性的3例患者的临床表现、实验室检查、影像学检查、病理检测等进行回顾性分析。结果    2例患者表现为典型的肾病综合征，1例患者仅表现为轻度水肿及肾损伤，但病情进展较快。所有患者刚果红染色成阳性，偏振光显微镜检可见双折光。结论    对于老年患者，出现不明原因肾损伤，轻中度蛋白尿，血尿不突出，应考虑AL型肾淀粉样变可能，及早进行肾活检帮助确诊。

【关键词】  肾淀粉样变性；AL型；病理特点；肾活检

Clinicopathological characteristics of renal amyloidosis in AL cases were analyzed and literature reviewed

Liu Liping 1，Zhang Yan 2 .1 The People's Hospital of Tengchong City，Tengchong，Yunnan  679100；2 The Yunnan Province Third People's Hospital，Kunming Yunnan  650118

【Abstract】  Objective    To analyze the clinical and pathological data of 3 patients with AL renal amyloidosis，improve the understanding of AL renal amyloidosis disease，improve the diagnostic sensitivity and reduce the misdiagnosis rate. Methods    The clinical manifestations，laboratory examination，imaging examination and pathological examination of three patients diagnosed with percutaneous renal puncture biopsy of Tengchong People's Hospital between January 2018 and January 2022. Results    Two patients showed a typical nephrotic syndrome，and one patient showed only mild oedema and kidney injury，but it progressed rapidly.All patients were positive for Congo red staining and double refraction was visible by polarized light microscopy.Conclusion    For elderly patients with unexplained renal injury，mild to moderate proteinuria，AL amyloidosis should be considered，and renal biopsy should be performed early to help confirm the diagnosis.

【Key Words】  Renal amyloidosis；AL type；Pathology；Renal biopsy

中图分类号：R446.8        文献标识码：A        文章编号：1672-1721（2023）13-0017-05

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.13.006

淀粉样变性是一种全身性疾病，肾脏是其常见受累器官，肾淀粉样变性主要分为AL型、AA型、家族性或遗传性。AL型肾淀粉样变性是一种特殊的类型，包括原发性和多发性骨髓瘤（MM）伴发，为单株浆细胞过多产生的单克隆免疫球蛋白轻链或轻链片段（少数为重链蛋白）以淀粉样纤维素的形式沉积在细胞外，而导致进行性组织器官功能障碍。临床呈现非特异多系统损害，除部分病例可发现MM等单克隆免疫球蛋白异常沉积外，多数无因可查，易漏诊和误诊[1]。本研究回顾性分析了3例肾淀粉样变性患者的临床资料，旨在提高对该病的认识，增强临床诊断敏感性。

1    资料与方法

1.1    一般资料    对2018年1月—2022年1月腾冲市人民医院肾内科經皮肾穿刺活检确诊为肾淀粉样变性的3例患者的临床资料进行回顾性分析。收集患者年龄、性别、症状、体征、发病时间、实验室检查等。肾脏损害指标：尿常规、24 h尿蛋白定量及血肌酐及血清胱抑素C等，肾外器官受累情况。实验室资料见表1，影像学资料见表2。

例1，男，67岁，因“腹胀伴四肢浮肿、胸闷20余天”于2018年7月入消化内科。入院前20余天无明显诱因出现腹胀，伴四肢浮肿、胸闷、尿中泡沫增多，尿量减少至1 000 mL/24h左右。无头痛、胸痛、心悸；无脱发、关节痛、口腔溃疡；无咳嗽咳痰；无腹痛、腹泻、呕吐、黑便；无尿频、尿急、尿痛；无畏寒发热等。入院后完善相关检查，于2018年7月10日行超声引导下肾穿刺活检术，确诊为肾淀粉样变性AL型。

例2，男，53岁，因“四肢乏力4个月，发现血肌酐升高4 d”于2021年7月入院。患者2021年3月上旬无明显诱因出现四肢乏力，当时未在意，未诊疗。入院前3 d无明显诱因出现眼睑水肿。无头昏、头痛；无心悸、胸闷、胸痛；无喘息；无腹泻、腹痛、腹胀；无尿路刺激征。无脱发、关节痛、口腔溃疡、雷诺现象等。行相关检查发现血肌酐升高，给予口服“阿魏酸哌嗪片、百令胶囊”对症治疗后眼睑水肿消退，乏力无明显缓解。于2021年7月14日行超声引导下肾穿刺活检术，确诊肾淀粉样变性AL型。患者于2021年11月到上级医院行骨髓穿刺，未发现浆细胞，但完善心脏超声检查，考虑淀粉样变累及心脏可能，于2022年2月反复发生体位性低血压入住本科，完善相关检查，考虑合并肝硬化，2月中旬患者病情恶化，家属放弃治疗出院。

例3，女，60岁，“反复水肿10余年”于2022年1月入院，水肿位于眼睑及双下肢，水肿呈凹陷性、对称性。反复多次在外院检查未发现异常，2021年12月水肿再发，伴尿中泡沫增多，尿量正常。门诊检查：发现尿蛋白阳性，血浆蛋白低，血脂升高，血肌酐正常，于2022年1月11日入住本科。完善肾穿刺活检未见明显肾小球、肾间质、肾小管病变。临床诊断：肾病综合征，给予足量醋酸泼尼松片口服，定期返院复查，遵医嘱减量激素。2022年2月下旬，常规门诊复查时发现肝损伤，于2022年3月上旬再次入住本科。排除肝炎、自身免疫性肝损伤、脉管炎、血管炎等疾病引起的肝损伤后，多次给肾活检标本厚切片行刚果红染色后，确诊肾淀粉样变性AL型。

1.3    病理学检查    肾脏标本送检复旦大学附属华山医院，行光镜检查（HE 染色、PAS、PASM 染色）；免疫荧光染色（免疫球蛋白IgG、IgA、IgM，补体C1q、C3，Kappa，Lambda）；刚果红染色、偏振光显微镜及透射电镜检查，见表3。病情恶化实验室指标见表4。

由于基层条件受限，3例患者仅有例2到上级医院行骨髓穿刺检查，但未发现浆细胞。

2    结果

2.1    一般资料    本研究，除外移植肾及重复肾活检患者，肾活检数共计276例，其中3例（1.08%）确诊为肾淀粉样变性。1例为女性，2例患者为男性，患者平均年龄为（60±4.95）岁，平均尿蛋白水平为（3811.15±1 329.60）mg，平均血浆白蛋白水平为（31.43±7.40）g/L，平均血肌酐水平为（134±44.64）μmol/L，患者均无肾脏病家族史。

2.2    临床表现    2例患者有轻到中度的蛋白尿，轻度肾功能受损，发病时血压尚正常。例1仅有肾脏受累，但未发现心脏、肝脏、心脏、脾脏、胃肠道、肝、神经组织、软组织、甲状腺、肾上腺受累情况。例2有肾脏、脾脏受累，未发现心脏、肝脏、胃肠道、肝、神经组织、软组织、甲状腺、肾上腺受累情况。但在发病后10个月内例2已经出现心血管系统、肝脏受累情况。例3发病时仅有临床表现为肾脏受累，但2个月后进展至肝脏受累。

2.3    肾组织病理学特点    2例男性患者HE、PAS、PASM染色可见淀粉样物沉积于肾小球、肾小管基底膜、间质及血管壁，染色明显变淡，嗜伊红性。免疫荧光染色均有Lambda蛋白沉积，刚果红染色呈砖红色，偏振光显微镜下呈典型的苹果绿、双折光现象。1例女患者，肾脏病理检查刚果红染色仅为弱阳性，偏振光显微镜下见微弱双折光。但在红色荧光显微镜下可见明确阳性。电镜下可见系膜区杂乱排列的纤维丝存在。部分穿透GBM致密层形成骨棒样或不规则凸起，肾小球基底膜部分节段足突融合。

3    讨论

免疫球蛋白轻链（AL）型淀粉样变性病是系统性疾病，可累及多种重要器官。肾淀粉样变性多见于中老年人，随着我国社会人口老龄化的加剧，其肾淀粉样变性发病率已从0.56%升高至1.5%～2%[1]。复旦大学基础医学院病理学系郭慕依对2006年以前近8 000例肾活检资料行统计发现，肾淀粉样变性检出率为0.58%[2]。本次发现的3例肾淀粉样变性患者占同期肾活检数的比例为1.08%，平均年齡（60±4.95）岁。与既往文献报道相一致[3]。

覃乔静等对10年间上海确诊的56例肾淀粉变患者临床资料进行统计发现，75.0% 表现为典型的肾病综合征[4]；但在本研究中，2例患者均仅表现为轻到中度的蛋白尿，轻度肾功能受损，并无典型的肾病综合征表现，1例女患者表现为肾病综合征。姚英等[5]发现淀粉样物质在肾小球沉积的程度与蛋白尿水平呈正相关，该院发现的2例男性淀粉样变患者，肾脏病理中肾小球病变轻微，因而临床表现蛋白尿轻微，与之相符。1例女患者表现为大量蛋白尿，可能与肾小球足突病变融合有关。

AL型淀粉样变性是淀粉样变性肾病最常见的类型 ，其与单克隆浆细胞增殖密切相关 ，大多数患者表现为意义未明确单克隆免疫球蛋白血症（MGUS），部分患者为肾脏意义的单克隆球蛋白病（MGRS）[6]。但在本研究中，例2行骨髓穿刺的患者并未发现浆细胞，考虑与发病时间尚短，浆细胞增殖不明显有关。

根据AL型淀粉样变性器官受累诊断标准[7]，例2患者在发病后10个月已经出现除肾脏外的心脏、肝脏受累情况。目前发现，影响AL型淀粉样变性患者预后的因素有：靶器官损伤、浆细胞病变[8]，且心脏受累程度对预后的影响大于其他任何器官。故例2患者疾病进展快，恶性程度更高。在实验室检查方面，除上述相关检查项目以外，拟诊淀粉样变性的患者建议完善血清κ轻链、λ轻链检测，如呈单一轻链阳性，即可确诊为AL型淀粉样变性[9]。推荐所有患者行血清/尿蛋白电泳、血清/尿免疫固定电泳、血清游离轻链、骨髓单克隆浆细胞增殖（骨髓流式检查：CD38/CD138/CD45/CD56/CD19/CD20/cκ/cλ、骨髓活检κ/λ轻链免疫组化）等检查来获取 AL 型淀粉样变性的间接证据[10-11]。

治疗方面，AL 型淀粉样变性的患者一经确诊，应按照预后分期、受累脏器功能、体能状况及可获得的药物尽早开始治疗。具体方案选择如下：（1）首选自体外周血干细胞移植（ASCT）。移植适应证：①年龄<70岁；②ECOG评分0～2分；③NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级；④心脏超声射血分数>45%，NT‐proBNP<5 000 ng/L，TnT<0.06 μg/L；⑤不吸氧血氧饱和度>95%；⑥总胆红素<34 μmol/L（2 mg/dl）；⑦基线收缩压>90 mmHg；⑧估算的肾小球滤过率（eGFR）>30 mL/（min·1.73 m2）；⑨无大量浆膜腔积液；⑩无活动性感染[9]。（2）抗浆细胞治疗。常用方案有硼替佐米联合地塞米松（BD）、硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（CyBorD）、硼替佐米/美法仑/地塞米松（BMD）、硼替佐米/来那度胺/地塞米松（BRD）[12-15]。在初治AL型淀粉样变性患者中，前瞻性Ⅲ期临床研究ANDROMEDA 的结果显示在CyBorD基础上联合达雷妥尤单抗（DARA）皮下注射可使总有效率、器官缓解率以及主要器官无进展生存时间（PFS）改善[16]，且DARA起效迅速，血液学起效中位时间1周[17]。目前美国食品和药物监督管理局（FDA）已批准采用该方案治疗该病，但在国内疗效尚待观察。此外，尚需使用免疫调节药物：常用方案有沙利度胺/地塞米松（TD）、来那度胺/地塞米松（RD）、来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（CRD）、泊马度胺/地塞米松（PD）[18-21]。对于不适宜外周血干细胞移植的老年患者，常用方案为美法仑+地塞米松（MD）。对于继发于淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者，以抗血液系统肿瘤治疗为主。（3）加强对症支持治疗：①给予低盐饮食，钠盐摄入小于6 g/日。②当出现肾脏受累时，以肾病综合征表现为主者，可适当利尿、抗凝治疗，但出现心脏受累或合并低血压状态时，要避免使用ACEI及ARB类药物[9]。出现ESRD时，可采用肾脏替代治疗，当血液学完全缓解后可采取肾移植治疗。③当心脏受累出现心功能不全者，需控制容量负荷，避免使用洋地黄类药物或β受体阻滞剂。首选胺碘酮控制心室率；禁用非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫   ），因为其有加重心力衰竭、严重低血压和晕厥的风险；心脏起搏器适用于有心脏传导阻滞或症状性心动过缓或有晕厥病史的患者；存在血流动力学不稳定相关的室性心律失常，且预期寿命>1年的患者，可考虑植入埋藏式心律转复除颤器（ICD）；AL 型淀粉样变性导致的心力衰竭患者，因心血管疾病不能耐受原发病的治疗，可以在经验丰富的中心进行心脏移植治疗[22]。④患者出现体位性低血压时，除维持容量外，可给予米多君口服治疗。

综上所述，在临床工作中，遇到老年患者，无论男性或女性，轻度肾损伤，轻中度蛋白尿，排除糖尿病、高血压、自身免疫相关疾病等基础疾病后，需尽早行肾穿刺活检术协助诊断，并行血液系统肿瘤疾病的排查。一旦确诊AL型淀粉样变性，应按照预后分期、受累脏器功能、体能状况及可获得的药物尽早开始治疗，避免漏诊及误诊，影响治疗及预后。

参考文献

[1]    YU X J，ZHANG X，LI D Y，et al.Renal pathologic spectrum and clinical outcome of monoclonal gammopathy of renal significance：a large retrospective case series study from a single institute[J].China Nephrology（Carlton），2020，25（3）：202-211.

[2]    郭慕依.肾活检病理学[M].上海：复旦大学出版社，2007：153-158.

[3]    SAID S M，SETHI S，VALERI A M，et al.Renal amyloidosis：origin and clinicopathologic correlations of 474 recent cases[J].Clin J Am Soc Nephrol，2013，8（9）：1515-1523.

[4]    覃喬静，常凯利，赵仲华，等.56例肾淀粉样变性的病理分型及临床分析[J].复旦学报（医学版），2021，48（2）：188-194.

[5]    姚英，王素霞，章友康，等.国人190例免疫球蛋白轻链型淀粉样变性病临床与病理的相关性分析[J/CD].中华临床医师杂志（电子版），2013，7（14）：6344-6348.

[6]   Ryavá R．AL amyloidosis：advances in diagnostics and treat-ment[J].Nephrol Dial T rans，2019，34（9）：1460-1466.

[7]    GILLMORE J D，WECHALEKAR A，BIRD J，et al.Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis[J].Br J Haematol，2015，168（2）：207-218.

[8]    DISPENZIERI A，BUADI F，KUMAR S K，et al.Treatment of immunoglobulin light chain amyloidosis：Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy（mSMART）Consensus Statement[J].Mayo Clin Proc，2015，90（8）：1054-1081.

[9]    中国系统性轻链型淀粉样变性协作组，国家肾脏疾病临床医学研究中心，国家血液系统疾病临床医学研究中心.系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（2021年修订）[J].中华医学杂志，2021，101（22）：1646-1656.

[10]  DIAO X，LI J，OUYANG J，et al.Flow cytometry-based immunophenotypic analysis of primary systemic light chain amyloidosis[J].Oncol Lett，2017，13（4）：2691-2697.

[11]    撒琪，任貴生，徐孝东，等.系统性轻链型淀粉样变性异常浆细胞特征分析[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2019，28（5）：401-406.

[12]  HUANG X，WANG Q，CHEN W，et al.Bortezomib with dexamethasone as first-line treatment for AL amyloidosis with renal involvement[J].Amyloid，2016，23（1）：51-57.

[13]    HUANG B，LI J，XU X，et al.Successful treatment of renal light chain（AL）amyloidosis with bortezomib and dexamethasone（VD）[J].Pathol Biol（Paris），2015，63（1）：17-20.

[14]  KASTRITIS E，LELEU X，ARNULF B，et al.Bortezomib，melphalan，and dexamethasone for light-chain amyloidosis[J].J Clin Oncol，2020，38（28）：3252-3260.

[15]    KASTRITIS E，DIALOUPI I，GAVRIATOPOULOU M，et al.Primary treatment of light-chain amyloidosis with bortezomib，lenalidomide，and dexamethasone[J].Blood Adv，2019，3（20）：3002-3009.

[16]  PALLADINI G，KASTRITIS E，MAURER M S，et al.Daratumumab plus CyBorD for patients with newly diagnosed AL amyloidosis：safety run-in results of ANDROMEDA[J].Blood，2020，136（1）：71‐80.

[17]    ROUSSEL M，MERLINI G，CHEVRET S，et al.A prospective phase 2 trial of daratumumab in patients with previously treated systemic light-chain amyloidosis[J].Blood，2020，135（18）：1531-1540.

[18]    陈文萃，黄湘华，王庆文，等.来那度胺联合地塞米松治疗复发难治性轻链淀粉样变性的疗效及安全性[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2017，26（3）：201-205.

[19]    KUMAR S K，HAYMAN S R，BUADI F K，et al.Lenalidomide，cyclophosphamide，and dexamethasone（CRd）for light‐chain amyloidosis：long‐term results from a phase 2 trial[J].Blood，2012，119（21）：4860-4867.

[20]    PALLADINI G，RUSSO P，MILANI P，et al.A phaseⅡtrial of cyclophosphamide，lenalidomide and dexamethasone in previously treated patients with AL amyloidosis[J].Haematologica，2013，98（3）：433-436.

[21] SANCHORAWALA V，SHELTON A C，LO S，et al.Pomalidomide and dexamethasone in the treatment of AL amyloidosis：results of a phase 1 and 2 trial[J].Blood，2016，128（8）：1059-1062.

[22]   ITZHAKI BEN ZADOK O，KORNOWSKI R.Cardiac care of patients with cardiac amyloidosis[J].Acta Haematol，2020，143（4）：343-351.

（收稿日期：2023-02-09）