儿童传染性单核细胞增多症肝功能损害的相关因素分析

关会会，林晓彦

儿童传染性单核细胞增多症肝功能损害的相关因素分析

关会会，林晓彦

浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院儿科，浙江杭州 310006

探讨引起儿童传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）肝功能损害的危险因素。选取2021年1月至12月浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院收治的164例IM患儿为研究对象，根据丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平将其分为肝功能正常组（ALT<40IU/L，69例）和肝功能异常组（ALT≥40IU/L，95例），比较两组患儿的性别、年龄、住院时间、白细胞计数（white blood cell count，WBC）、T淋巴细胞亚群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）及乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平的差异，探讨引起肝功能损害的危险因素。164例患儿中男77例，女87例；年龄7个月～17岁，中位年龄4.3岁。肝功能损害发生率为57.9%，两组患儿的性别、年龄、住院时间、WBC、LDH、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比较，差异均有统计学意义（<0.05）。多因素Logistic回归分析显示，WBC、LDH、CD8+、年龄和女性均为IM发生肝功能损害的独立危险因素（<0.05）。IM临床症状不典型，易引起肝功能损害，其中高WBC和LDH水平、年长儿、CD8+高及女性均是发生肝功能损害的独立危险因素，临床需引起足够的重视。

儿童；传染性单核细胞增多症；EB病毒；肝功能损害

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一种无处不在的γ-疱疹病毒，90%以上的健康人群会被感染[1-2]。传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）是由EBV感染引起的单核–巨噬细胞系统增殖性疾病，是儿童时期常见的传染病之一，该病以淋巴细胞增多、咽痛、淋巴结肿大和乏力为特征，易合并肝功能损害。目前研究认为并非EBV对肝细胞造成直接损伤，而是淋巴细胞免疫浸润所致的间接损伤，但具体机制尚不明确[3]。现对浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院收治的IM患儿的临床资料进行回顾性分析，探讨引起肝功能损害的危险因素，以便临床更好地进行管理。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月至12月浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院儿科收治的164例IM患儿为研究对象。IM的诊断标准[3]：临床诊断病例需满足临床表现中任意3项及非特异性实验室检查中任意1项，确诊病例需满足临床表现中任意3项及原发性EBV感染的实验室证据中任意1项。①临床表现：发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大、肝大、脾大、眼睑水肿。②原发性EBV感染的实验室证据：a.抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阴性；b.单一抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且EBV-CA-IgG为低亲和力抗体。③非特异性实验室检查：a.外周血异型淋巴细胞比例≥0.10；b.6岁以上儿童外周血淋巴细胞比例>0.50或淋巴细胞绝对值>5.0×109/L。纳入标准：①符合IM诊断标准；②完成治疗及随访，且临床资料完整。排除标准：①合并先天性或继发性免疫抑制或缺陷病；②合并恶性肿瘤或结缔组织病；③除EBV外其他病毒引起的类传染性单核细胞增多症。本研究经浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：ZN-20221130-0191-01），所有患儿家属均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法

收集所有患儿的性别、年龄、住院时间、白细胞计数（white blood cell count，WBC）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、T淋巴细胞亚群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），根据ALT水平将患儿分为肝功能正常组（ALT<40IU/L）和肝功能异常组（ALT≥40IU/L），且根据ALT升高程度分为轻度升高（40～160U/L）、中度升高（>160～400U/L）和重度升高（>400U/L）[4]。

1.3 肝脾、淋巴结肿大情况

通过查体触诊判定患儿是否有肝脾大和颈部淋巴结肿大，若发现，则进一步行超声检查予以确认。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

164例IM患儿中男77例，女87例；年龄7个月至17岁，中位年龄4.3岁，<1岁1例，1～3岁43例，>3～6岁77例，>6～12岁39例，>12岁4例。肝功能异常组95例，肝功能正常组69例，肝功能损害发生率57.9%（95/164）。肝功能异常组患儿年龄1.2～17岁，中位年龄4.8岁，其中轻度65.3%（62/95），中度29.5%（28/95），重度5.3%（5/95）；肝功能正常组患儿年龄0.6～8.7岁，中位年龄3.9岁。临床特征见表1。

表1 164例患儿的临床特征

2.2 IM患儿肝功能损害的单因素分析

两组患儿的性别、年龄、住院时间、WBC、LDH、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比较，差异均有统计学意义（<0.05），见表2。

2.3 IM患儿肝功能损害的Logistic回归分析

根据单因素分析结果，将差异有统计学意义的指标进行Logistic回归分析，结果表明，WBC、LDH、CD8+、年龄及女性均是影响IM患儿发生肝功能损害的危险因素（<0.05），见表3。

2.4 转归

本研究中多数患儿的ALT在约3周后恢复正常，其中1例患儿的ALT超过1000U/L，8周后恢复正常，无黄疸，所有患儿预后良好。

3 讨论

人类是EBV的宿主，EBV的传播途径包括空气传播、接触唾液和唾液污染的物品、母婴垂直传播、血液传播[2]。原发性急性感染患者的平均潜伏期为42d，原发感染后会出现慢性感染，EBV会终生留在体内。在流行病学上，活动性EBV感染包括原发性急性感染和慢性感染再激活，潜伏期EBV在宿主细胞核内以环状游离体的形式存在，重新激活的因素包括物理、化学和生物因素[5]。研究认为在病毒复制之前，宿主的免疫反应降低[6]。超过90%的成年人可检出慢性感染标志物EBV-CA-IgG和EBV-NA-IgG，IM是活动性EBV感染的临床表现形式，多见于儿童，我国儿童高发年龄为4～6岁，可累及全身多系统及器官，如造血系统、淋巴结、肝、脾、心、脑、肾、神经系统等[7-8]。本研究中，0～3岁44例，>3～6岁77例，>6岁43例，以学龄前及学龄儿童为主，与文献报道一致[9]。

表2 IM患儿肝功能损害的单因素分析

表3 IM患儿肝功能损害的Logistic回归分析

EBV是嗜肝病毒，约75%的患者在感染的急性期ALT增加2～3倍，恢复时间3～4周。一项纳入32项研究共计3924例患者的荟萃分析表明，肝酶异常在IM患者中常见，约2/3的患者转氨酶升高，恢复的中位时间为8（6～12）周，但少数患者可持续超过6个月，大多数患者具有自限性[10]。本研究中轻度肝损害患儿较多，经保肝处理后治愈。EBV感染引起的胆汁淤积多由不同程度的胆管损伤引起[11]。本研究中无胆汁淤积患儿。EBV感染引起急性肝衰竭极其罕见，美国的一项研究共纳入1887例患有急性肝衰竭的成年人，仅发现4例（0.21%）与EBV相关的急性肝衰竭，均发生在疾病早期，发生的中位时间为13d，表现为黄疸[12]。本研究中1例患儿ALT>1000U/L，恢复时间为8周，其余患儿肝功能恢复时间均在2～3周，预后良好。

IM患儿血清LDH水平升高，考虑与EBV感染后多个系统及组织器官受累、细胞膜被破坏、LDH释放入血有关。LDH进行性升高是IM发生噬血细胞淋巴组织增多症的危险因素之一，因此，可将其作为临床监测IM疾病活动及严重程度的指标[9]。

在发病年龄方面，朱生东等[13]发现年龄与肝功能损害发生呈正相关。樊亚楠等[11]发现相对年长（≥20岁）者的γ-谷氨酰转移酶、ALT升高更明显。钟田花等[14]研究显示，<3岁、3～6岁、>6岁患儿的肝功能损害发生率分别为38.0%、42.0%、100%，比较差异有统计学意义。本研究中0～3岁、>3～6岁、>6～14岁组患儿的肝损伤发生率分别为40.9%、55.8%和79.1%，随年龄增长肝损害比例明显升高，因此，在临床诊疗中对年长IM患儿要更加警惕肝功能损害的发生。

IM患儿免疫功能紊乱与肝功能损害密切相关，姚艳青等[15]发现高CD8+水平是导致肝功能异常的独立危险因素，当CD8+高于48.175%时并发肝功能异常的风险较高。刘姜艳等[16]研究显示，肝功能损害组IgA、IgG、IgM升高及补体C3降低，提示免疫球蛋白、补体和EBV抗体形成的免疫复合物参与肝功能损害过程，亦发现肝功能损害组CD8+升高、CD4+及CD4+/CD8+降低。本研究亦发现高CD8+水平是肝功能损害发生的独立危险因素，与既往研究一致。

关于IM患儿性别与发生肝功能损害的相关性结论不一。陈静等[17]报道不同性别肝功能损害发生率并无差异。Solomay等[18]报道女性组患儿的EBV-CA-IgG和EBV-NA-IgG血清阳性率显著高于男性，女性在较早的年龄感染EBV，且比男性更频繁地再激活慢性感染。钟田花等[14]研究发现101例IM患儿中女性肝功能异常和肝功能损害发生率分别为94.7%、63.1%，均显著高于男性患儿。本研究中，女性患儿的肝功能损害发生率更高，由于是单中心回顾性研究，存在入组患者偏倚可能，仍需继续研究。

综上，IM并发肝功能损害发生率高，一般预后良好，其中WBC、LDH水平高、年长儿、CD8+高及女性患儿更容易发生肝功能损害，这些人群需重点关注。

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Analysis of related factors of liver function impairment in children with infectious mononucleosis

Department of Pediatrics, Affiliated Hangzhou First People’s Hospital, Zhejiang University School Medicine, Hangzhou 310006, Zhejiang, China

To investigate the risk factors of liver function impairment in children with infectious mononucleosis (IM).A total of 164 children with IM admitted to Affiliated Hangzhou First People’s Hospital, Zhejiang University School Medicine from January to December 2021 were selected as the study subjects. According to alanine aminotransferase (ALT) level, they were divided into normal group (ALT<40IU/L, 69 cases) and abnormal group (ALT≥40IU/L, 95 cases). Gender, age, length of hospital stay, white blood cell count (WBC), T lymphocyte subsets (CD4+, CD8+, CD4+/CD8+) and lactate dehydrogenase (LDH) levels were compared between the two groups, and the risk factors of liver function impairment was explored.Among the 164 patients, 77 were males and 87 were females. Age ranged from 7 months to 17 years, with a median age of 4.3 years. The incidence of liver function impairment was 57.9%. There were statistically significant differences in gender, age, length of hospital stay, WBC, LDH, CD4+, CD8+and CD4+/CD8+between the two groups (<0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that WBC, LDH, CD8+, age and female were independent risk factors for liver function impairment in children with IM (<0.05).The clinical symptoms of children with IM are not typical, and it is easy to cause liver function impairment. High levels of WBC and LDH, older children, high levels of CD8+and female are independent risk factors for liver function impairment, and clinical attention should be paid to them.

Children; Infectious mononucleosis; Epstein-Barr virus; Liver function impairment

R512.7

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.25.019

关会会，电子信箱：ghh19900503@163.com

（2022–10–14）

（2023–08–04）