肾炎患者伴狼疮抗凝物-低凝血酶原综合征1例

肖凤静,朱兵兵,晁真真,刁艳君,刘家云(空军军医大学第一附属医院检验科,西安710032)

狼疮抗凝物-低凝血酶原综合征(Lupus anticoagulant hypoprothrombinemia syndrome,LAHS)是一种罕见的临床疾病,表现为狼疮抗凝物(Lupus anticoagulant,LAC)阳性同时伴有凝血酶原(凝血因子Ⅱ,FⅡ)降低,该病典型的临床表现为出血[1-4],实验室诊断基于3个基本指标,即LAC阳性、FⅡ活性降低,FⅧ抑制物阴性[5]。近年来国内报道仅十余例LAHS[6-9],该病在临床上非常少见,临床医生对该病的诊断和治疗缺乏经验,部分患者临床表现不典型,容易与其他疾病混淆,造成误诊。1例慢性肾小球肾炎患者因需行肾脏穿刺活检来我院诊治,经分析该患者合并狼疮抗凝物-低凝血酶原综合征,报道如下。

1 病历资料

患者男,55岁,1年前因发热、颜面及双下肢水肿就诊于陕西中医药大学第二附属医院,入院实验室检查结果如下,尿常规:蛋白质2+,潜血1+;24 h尿蛋白定量480 mg/24 h;血常规:白细胞计数5.28×109/L,血小板计数235×109/L,血红蛋白131 g/L;肝肾功能:清蛋白34.7 g/L,肌酐58.7 μmol/L,初步诊断为“慢性肾小球肾炎”,给予金水宝、替米沙坦、中草药等治疗后患者病情好转出院。出院后患者按时服药,复查24 h尿蛋白定量波动于1 000 mg/24 h,清蛋白波动于35.0～38.0 g/L。每于劳累后出现双下肢水肿,休息后可缓解。2021年3月25日患者为行肾脏活检再次于同一医院住院,实验室检查结果如下,尿常规:蛋白质2+,潜血1+;凝血四项:活化部分凝血活酶时间(APTT)55.6 s;24 h尿蛋白定量406 mg/24 h,考虑患者凝血异常,肾脏穿刺风险大,建议患者于上级医院进一步就诊。2021年4月1日该患者就诊于我院肾脏内科门诊,实验室检查血常规:红细胞计数5.20×1012/L,白细胞计数6.30×109/L,血小板计数199×109/L,血红蛋白153 g/L;相关补体检查:补体C4<0.017 g/L、补体C3 0.600 g/L;24 h尿蛋白定量1 971.00 mg/24 h;尿常规:尿蛋白质2+,尿红细胞定性1+;凝血四项:APTT 65.80 s。诊断为“慢性肾小球肾炎”,给予黄葵胶囊、至灵菌丝治疗。于当日将患者收住入院。患者神志清,精神可,饮食睡眠可,大便正常,小便量正常。

2 实验室检查与诊疗

入院后完善相关实验室检查,凝血酶原时间(PT)15.3 s(参考区间:9.80～12.10 s)轻度延长,APTT 62.3 s(参考区间:22.70～31.80 s)明显延长,PT 1∶1正浆纠正结果为12.1 s可被正常血浆纠正,APTT 1∶1正浆纠正结果为61.2 s不能被正常血浆纠正。补充凝血因子活性检测和LAC检测,凝血因子FⅡ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ活性有不同程度的降低,其余凝血因子活性正常(见表1中一步法检测结果);LAC检测:LA1 100.1 s(参考区间:31.00～44.00 s),LA2 44.8 s(参考区间:30.00～36.00 s),LA1/LA2 2.23(参考区间:0.80～1.20),LAC呈强阳性。分析该患者检查结果并查阅相关文献,鉴于LAC强阳性,为避免由于狼疮抗凝物对凝血因子活性检测的干扰,采用多点稀释法(1∶1、1∶2、1∶4、1∶8、1∶16 5个稀释度)对凝血因子活性进行复检,最终1∶16稀释度FⅧ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ活性大致正常。对一步法和多点稀释法2种检测方法的结果进行对比,其中凝血因子FⅡ活性仍为减低,FⅧ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ活性被纠正为正常,FⅤ、Ⅶ、Ⅹ活性2种检测方法结果一致,均为正常,具体结果见表1。FⅧ抑制物检测:采用改良Bethesda试验检测患者血浆,患者抑制物滴度为0.1 BU/mL,FⅧ抑制物为阴性。

表1 凝血因子活性一步法与多点稀释法检测结果对比

由于本病例是回顾性研究,我们最初发放的凝血因子活性报告为一步法检测结果,且未进行FⅧ抑制物检测,临床医生分析实验室检查结果,认为APTT延长且凝血因子活性异常,存在肾脏穿刺活检禁忌症,此次暂未行肾脏穿刺活检,建议血液内科进一步诊治,针对肾炎综合征,给予降尿蛋白、保肾等治疗,嘱定期监测24 h尿蛋白定量、肾功能等指标;自身抗体系列:抗核抗体(ANA) 1∶100阳性,余阴性,补体水平较低,嘱患者定期复查自身抗体,补体等指标,排除亚临床SLE。患者一般情况可,未诉特殊不适,病情平稳,按照上述治疗方案继续治疗,准予出院。

3 讨论

LAC是一种带有负电荷的抗磷脂抗体,是磷脂依赖的病理性循环抗凝物质的一种,可以是IgG型、IgM型或两者共存。体外试验LAC可以干扰依赖磷脂的凝血或抗凝血反应,使APTT的测定延长且不能被正常血浆纠正[10]。内源性凝血因子FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性检测需要通过APTT来反映,因此影响APTT测定的因素均会影响一步法凝血因子活性的测定。LAC阳性患者表现出APTT假性延长时,FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ同样受到干扰,表现为活性减低,但实际上患者体内的FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ因子活性并没有真正降低,只是由于LAC的存在导致其假性减低,可通过多点稀释法加以纠正[11]。多点稀释法是将待测样本进行梯度稀释(1/1、1/2、1/4、1/8、1/16等),由于凝血因子是一系列酶促反应的过程,反应的速度和强度在一定范围内与凝血因子的活性(浓度)线性相关,若体内不存在任何干扰物质,多点稀释法检测凝血因子活性只表现出单纯的稀释效应,即随着稀释度的增加而逐渐降低;当体内有干扰物质时随着稀释度的增加,凝血因子的活性并未表现出稀释效应,而是随着稀释比例的增加其活性逐渐升高最终恢复至大致正常水平。LAC阳性的患者,凝血项目检测一般仅表现为APTT延长,FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性减低,而LAHS患者PT和APTT均延长,且FⅡ、FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性均减低,FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性减低可通过多点稀释法可以纠正,而FⅡ活性多点稀释后不能被纠正,活性并没有升高,说明患者体内确实存在FⅡ缺乏。FⅡ是由肝脏合成的维生素K依赖的凝血因子之一,目前认为FⅡ是抗磷脂抗体识别的主要靶抗原,LAHS患者FⅡ的减低是由于体内产生了针对FⅡ的抗体,在体内形成凝血酶原抗原-抗体复合物后被快速清除,但该抗体在体外并无灭活FⅡ的作用,所以患者PT的延长可以被正常血浆纠正[12]。因此,联合应用APTT纠正试验与凝血因子活性多点稀释法检测能更好地对病理性抗凝物质的干扰和凝血因子含量的缺乏两种情况进行鉴别,对疾病的诊断和治疗具有重要意义。

本例患者首发症状是肾炎表现,无出血症状,实验室检查结果PT 15.3 s轻度延长,APTT 62.3 s明显延长,LAC强阳性,1∶1正浆纠正PT 12.1 s可纠正,APTT 61.2 s不能被纠正,FⅡ、FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性均减低,多点稀释法复检凝血因子活性:FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性正常,FⅡ活性仍然减低,FⅧ抑制物阴性。综合所有实验室检测结果该患者符合LAHS诊断,所以笔者高度怀疑本患者是慢性肾小球肾炎伴有LAHS。得出此结论后笔者与临床医生积极沟通,依据LASH临床表现与特点并结合该患者的检查结果,建议医生在补充FⅡ的前提下进行肾脏穿刺检查以明确肾炎类型。

作为检验医师应综合分析实验室检查结果,对于同时出现LAC阳性和凝血因子活性减低的患者,无论临床是否有出血表现,在排除其他疾病后,需警惕LAHS的可能,同时应加强与临床医生的密切沟通,使临床医生充分了解影响实验室检测结果的干扰因素以及各类疾病的实验室检测路径,为临床医生诊断这种罕见疾病提供诊断依据,从而共同为患者提供更加高效、准确的诊断与治疗。